16

УТВЕРЖДАЮ

Зав.кафедрой педиатрии, профессор, д.м.н. А.И.Кусельман

____________

«____»______________2004г.

Методические рекомендации для студентов

по теме: «Лейкозы»

г.Ульяновск, 2004 г.

Тема: Лейкозы у детей

Продолжительность занятия: 4 часа.

Основные вопросы темы:

• современные теории этиологии и патогенеза лейкозов

• классификации лейкозов

• острый лейкоз: - определение

- классификация

- клинические стадии ОЛ

- заболевания «маски» ОЛ с цитопеническим синдромом

- цитохимические особенности цитоморфологических вариантов ОЛ

- клинические синдромы ОЛ

- нейролейкоз у детей

- дифференциальная диагностика ОЛ

- протоколы лечения ОЛ

- прогноз

- особенности ОЛ у детей до 1 года

- хронический лейкоз: - определение

- классификация

- клинико-цитоморфологические формы ХЛ

- диагностика (гемограмма, миелограмма)

- дифференциальная диагностика

- лечение

- прогноз

- лейкимоидные реакции

Цель занятия: ознакомить студентов с основными клинико-гематологическими характеристиками и современными протоколами лечения лейкозов у детей, привить навыки диагностики различных нозологических форм лейкозов.

Вид занятия: практическое.

Вопросы для самостоятельного изучения:

- детские гистиоцитозы

- лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) (ЛГМ)

- ретикулогистиоцитозы

- малосимптомный инфекционный лимфоцитоз

- эритремии

- миеломная болезнь (Рустицкого-Калера)

Оснащение занятия:

- лекционный материал

• методический комплекс по теме лейкозы

• набор лекарственных препаратов по лейкоз

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лейкозы — общее название злокачественных опухолей, возникаю­щих из кроветворных клеток, на долю которых приходится приблизительно У₃ всей онкологической заболеваемости у детей. Согласно данным НИИ дет­ской гематологии МЗ РФ, онкологическая заболеваемость (лейкозы, лимфомы и солидные опухоли) в России составляет около 15 случаев в год на 100 тысяч детей и подростков, что в абсолютных цифрах составляет более 15 тыс. первично заболевших детей в год [Румянцев А.Г. и соавт., 1997]. Острый лей­коз — неконтролируемая пролиферация клеток белой крови на ранних стади­ях созревания, диагностируемая при наличии, как правило, более 30% бласт-ных клеток в мазке костного мозга.

Заболеваемость лейкозами в разных регионах колеблется от 4 до 5 на 100 000 детей до 15 лет с пиком в возрасте 3,5-4 года. При этом 75% боль­ных — дети с острым лимфобластным (ОЛЛ), 15-20% — с острым нелимфо-бластным лейкозом (ОнЛЛ) — острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), осталь­ные — с неидентифицируемыми вариантами острого лейкоза (ОЛ), а 1-3% больных — с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).

Этиология

Не установлена. Считают, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровнрусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-кле-точную лимфому (чаще у взрослых). Передаются вертикально антенатально и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста — образо­ванию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожают­ся, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Второе со­бытие: вторая мутация в трансформированном клоне клеток либо ослабление защитных систем (может произойти и перинатально, и постнатально). Пола­гают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие, явля­ются вирусные инфекции.

Известны некоторые факторы риска, повышающие вероятность заболева­ния лейкозом: наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефициты, апластические анемии и миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества (например, бензол), цитостатичес-кая и рентгенотерапия при солидных опухолях.

Патогенез

Согласно общепринятой клоповой теории лейкемогенеза, все лейкемичес-кие клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкеми-ческая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворе­ние, метастазирует, растет и вне органов кроветворения. Часть лейкемичес-кого клона клеток — активно пролиферирующая, ростовая фракция (около 30% клеток при ОЛЛ и 50% при ОнЛЛ), другая — дремлющая фракция, со­стоящая из клеток, находящихся в фазе покоя (С_о-фаза митотического цик­ла) или постмитотической фазе (0,-фаза). Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов, часть которых после оче­редного митоза (прохождение клеткой S-фазы, когда синтезируются новые ДНК, РНК, белки; С₂-фазы — короткого премитотического периода, продол­жающегося около 3 ч и, наконец, М-фазы — митотической, длящейся около 1 ч) пополняют популяцию дремлющих бластов. Подчеркивают, что обычно чис­ленность лейкозного клона в момент клинического выявления лейкоза состав­ляет около 10¹² клеток. Минимальное время, необходимое для образования та­кого количества клеток, 1 год, а максимальное — 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего ОЛ, пусковой механизм лейке­могенеза скорее всего действовал в перинатальном периоде.

Характернейшей чертой опухолевой прогрессии в костном мозге при ост­ром лейкозе является подавление нормального кроветворения, что и опреде­ляет наиболее типичные изменения, выявляемые в периферической крови больных острым лейкозом: анемия плюс нейтропения плюс тромбоцитопения. Полагают, что это происходит вследствие того, что большинство бластов при лейкозе обладают свойствами нормальных коммитированных, ограничен­но полипотентных или унипотентных клеток-предшественников кроветворе­ния, что может подавлять созревание нормальных стволовых клеток, ибо пос­ледние вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных (зависимых, подчиненных) клеток до определенного уров­ня.

Патогенез острого лейкоза (Румянцев А.Г.)

Онковирусы	Эндо- и экзоканцерогены	облучение
		
Соматическая мутация клеток – предшественниц кроветворной или лимфатической ткани

Нарушение пролиферации с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост)

Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома

Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост)
		
Накопление массы опухолевых	Угнетение нормального кроветворения и иммунитета	Прогрессия опухолевого клона
		
Метастазирование в органы и ткани (циркулирующий метастаз)	Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы	Полное расстройство регуляции, устойчивость к лечебным меропритиям

Гиперпластический синдром, нарушения функции печени

В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения: у 40% детей с ОЛЛ — анэуплоидный набор хромосом (у 30% гиперплоидный — бла­гоприятный прогностический признак), у 10-20% — псевдодиплоидный (нор­мальное количество хромосом, но различные варианты транслокации). Гипоплоидный и гаплоидный наборы хромосом в бластных клетках считают неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию при ОЛЛ. Неблагоприятными факторами для хорошего ответа на терапию счита­ют и обнаружение хромосомных транслокаций (с 9 на 22; с 4 на 11; с 8 на 14; с 2 на 8; с 1 на 19; с 8 на 22), а также отсутствие CALLA антигена (CD10) на поверхности бластных клеток. Ph (филадельфийская)-хромосома при 22-й паре, типичная для ХМЛ (транслокация с 9-й пары), может быть обнаружена у детей с ОЛЛ в 2-5% случаев. Нередки при ОЛЛ и ОнЛЛ поломки хромо­сом, где и обнаруживают чаще онкогены (их описано около 30).

По современным представлениям, в момент дос­тижения первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ (отсутствие физикальных симптомов ОЛ, нормальная картина периферической крови, содержа­ние в миелограмме бластных элементов не более 5% и лимфоцитов не более 20%) у него остается не менее 10⁶-10⁹ лейкемических клеток, то есть химиоте­рапия в ремиссии обязательно должна быть продолжена (не менее 3 лет). По­мимо костного мозга, лейкемические клетки особенно часто (до 75% больных) присутствуют в мозге и его оболочках, а у мальчиков очень часто в яичках. Это диктует необходимость направленной терапии именно на эти органы (локаль­ная рентгенотерапия, эндолюмбальное введение химиопрепаратов и др.).

Феномен присутствия циркулирующих опухолевых клеток в крови, кост­ном мозге или лимфатических узлах пациентов в состоянии полной клини­ческой и гематологической ремиссии после проведенного лечения получил название «минимальная резидуальная болезнь» (МРБ). Разрабатываются диагностические молекулярно-генетические критерии выявления МРБ и так­тика терапии.