ПАТОЛОГИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ

На прошлой лекции мы с Вами говорили о механизмах реактив-ности и резистентности. Сегодня Мы продолжим эту тему и поговорим о иммунологической реактивности.Знание этого механизма очень важ- но для врача. С одной стороны, его правильное функционирование является одной из важнейших предпосылок здоровья, с другой сторо- ны, патология иммунологической реактивности является источником многих бед и лежит в основе патогенеза огромного числа болезней.

Термин ИММУНИТЕТ и ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ происходит от слова иммунный, что во времена древнего Рима обозначало - сво- бодный от подателей. В дальнейшем иммунными стали называть людей невосприимчивых к инфекционным заболеваниям. А,стало быть,под ме-

ханизмами иммунитета понимали механизмы резистентности организма к микрофлоре.

В настоящее время понятие иммунитет несколько усложнилось, и имеет ряд разночтений. Прежде всего это касается таких терминов как: _специфические и неспецифические механизмы иммунитета.

Несколько слов о неспецифических механизмах иммунитета или, как сейчас их чаще называют, _естественные факторы резистентности ..

Их можно разделить на 2 группы: 1)ГУМОРАЛЬНЫЕ; 2)КЛЕТОЧНЫЕ

1. _Гуморальные . _механизмы естественной резистентности.

 _Гумор . Вы знаете жидкость - поэтому гуморальными называют вещест- ва,которые находятся в жидкостях организма: кровь, лимфа, интерс- тициальная и спинно-мозговая и прочие жидкости; они, эти вещества находятся в жидкостях организма. К таким факторам относятся:

а)ЛИЗОЦИМ; б)ЛИЗИНЫ; в)ИНТЕРФЕРОНЫ; г)различного рода _ протеолити-  _ческие ., гидролитические ферменты; д)СИСТЕМА ПРОПЕРДИНА; е)СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА и некоторые другие.

Все эти вещества, всегда в больших или меньших количествах находятся в крови и оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие. _ Неспецифическим они называются потому ., что они подавля- ют жизнедеятельность на какого-то отдельного вида микроорганиз- мов, а достаточно больших групп микроорганизмов.В этом плане, а также по механизму своего воздействия на микрофлору, эти вещества близки к антибиотикам.Действуют они таким образом, что за счет присущей им ферментативной активности они либо разрушают оболочку микроорганизмов,либо нарушают процессы метаболизма микробной клетки.

Напр.,ЛИЗОЦИМ - способен разрушать МУРАМЕИНОВУЮ КИСЛОТУ и следовательно будет подавлять жизнедеятельность тех микроорганиз- мов в структуру клеточных стенок которых входит мурамхиновая кис- лота. Комплемент обладает выраженной протеолитической активностью и также способен разрушать оболочки микробных клеток.

Нормальная концентрация факторов естественной резистентности весьма важна для организма. При врожденных или приобретенных де- фицитах одного, или нескольких из этих факторов происходит сниже- ние резистентности организма по отношению к микрофлоре. Повышение их количества создает предпосылки для возникновения так называе- мых _ аутоагрессивных процессов ., приводящих к повреждению собствен- ных клеток организма. Особенно в этом плане большое значение име- ет система комплемента и система пропердина.

К клеточным факторам неспецифической резистентности относит- ся ФАГОЦИТОЗ.

2Специфический иммунитет

 _ 2Специфической иммунологической резистентностью называют спо-  _ 2собность организма специфически реагировать на чужеродные субс-  _ 2танции, называемые антигенами. . 0 В качестве антигенов могут высту- пать микроорганизмы, чужеродные клетки, продукты функционирования чужеродных клеток и микроорганизмов, белки, полисахариды,нуклеоп- ротеиды и др. _ Функцией иммунитета является поддержание антигенно-

 _го гомеостаза организма. . Это значит, что иммунокомпетентная сис- тема должна обнаружить и уничтожить любое вещество или любую клетку, которая хотя бы минимально отличающуюся от здоровых кле- ток или белков своего организма. Зачем организму нужно такое строгое поддержание своего единообразия? Дело в том, что организм высокоразвитых животных состоит из сотен миллиардов клеток. Клет- ки делятся, а любой процесс в природе протекает с какой-то долей брака. Если предположить, что брак в процессе клеточного деления составляет одну миллионную долю процента, то и тогда, в организме каждого из нас образуется в сутки многие миллионы атипичных кле- ток. Кроме того, любая клетка организма, в том числе и здоровая, в процессе жизни стареет, может провреждаться и также становится атипичной. Ну, а, что такое нетипичная клетка? Во-первых, эта клетка,невыполняющая присущие ей функции. Во-вторых, эти клетки очень часто выходят из-под контроля организма, растут, живут и размножаются сами по себе - являются источниками злокачественных и доброкачественных опухолей. _ Уничтожение этих атипичных клеток  _является одной из главных функций . иммунокомпетентной системы.  _Второй функцией является защита организма . от микроорганизмов и токсических продуктов их жизнедеятельности, а также всех прочих чужеродных белков и кропномолекулярных веществ, которые могут проникнуть в организм, напр., ядов змей или насекомых. Явления иммунологического уничтожения чужеродных клеток лежит в основе

тканевой несовместимости , стоящей на пути решения проблемы пере- садки тканей и органов.

В основе механизма специфического иммунитета лежит процесс или образования антител или развитие клана сенсибилизированных лимфоцитов: в первом случае говорят, что иммунологическая реакция протекает _ по гуморальному пути .,т.к. антитело - белок,растворимый в плазме. _Во втором случае по клеточному пути. .

В обоих случаях иммунологическая реакция начинается с попа- дания или возникновения в организме АНТИГЕНА. Что такое АНТИГЕН? АНТИГЕН это вещество несущее признаки чужеродной генетичес- кой информации или, если говорить проще, по своей химической

структуре не имеющее аналогов среди веществ организма. Антиген может быть нелюбое в-во, а в-во имеющее определ. мол. массу.

 _Различают полноценные антигены и неполноченные антигены или  _гаптены или комплексные антигены.

 _Полноценные антигены . при попадании в организм обладают спо- собностью инициировать иммунологическую реакцию с начала до кон- ца. На них вырабатываются антитела, которые в последующем с ними же соединяются.(от гречес. hapto - схватывать)- фрагменты мол.би- ополимера или искуств. синтезирование в-в.

 _Гаптены сами . не способны инициировать образование антител, но в том случае, если в организме уже есть к ним антитела, то гаптен соединяется с антителом. Не способны вызывать антителооб- разования при введении форм.

 _Комплексные . антигены могут образоваться при попадании в ор- ганизм достаточно простых в химическом отношении веществ, напри- мер йода. Сам йод естественно не является антигеном - слишком ма- ла его молекула. Но попав в организм йод соединяется с собствен-

ным белком организма, в результате образуется комлексный антиген.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНАЯ СИСТЕМА

ИММУНОКОМПЕТЕНТНАЯ СИСТЕМА - это совокупность всех лимфоид- ных клеток тела: вилочковая железа, селезенка, лимфотические уз- лы, пейеровы бляшки, лимфоциты костного мозга и периферической крови составляют единый орган иммунитета.

Выделяют _ первичные . и _ вторичные . лимфоидные органы. _

К первич- _ным . относятся органы в которых протекают процессв образования и обучения лимфоцитов - это _ костный мозг, вилочковая железа и пей- _ровы бляшкикишечника .. Лимфоциты образуются в костном мозге, отсю-да выходят в кровь и попадают либо в вилочковую железу в пейеровы бляшки, где происходит процесс обучения лимфоцитов. После обуче- ния из Тимуса выходят Т-лимфоциты, которые способны генерировать иммунный ответ по клеточному типу.

Из пейеровых бляшек, которые у человека являются аналогом Бурсы Фабриция, выходят Б-лимфоциты, способные синтезировать ан- титела.

Клоны Т- и Б- лимфоцитов не являются однородными. Рассмотрим сначала клон Т-лимфоцитов. Среди Т-лимфоцитов различают 1) _ Т-КИЛ-  _ЛЕРЫ . (убийцы), которые непосредственно уничтожают атипичные клет- ки или микроорганизмы. Они являются основными эффекторными клет- ками, оказывающие цитотоксическое действие на клетки-мишени. Т-киллеры образуются в результате дифференцировки Т 42 0 - лимфоци- тов, после стимуляции _клеточными антигенами .. Поэтому Т-киллеры уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опухолевых. Механизм действия Т-киллеров полностью не расшифрован. Известно, что после контакта Т-киллеров с клетка- ми-мишени, в этих клетках происходит необратимые изменения в ре- зультате осмотических нарушений. В самих же Т-киллерах даже после нескольких контактов с клетками- мишени видимых изменений не про- исходит, однако синтез ДНК прекаращается.

Больше всего Т-киллеров находятся в лимфатических узлах.

2)Т-лимфоциты ХЕЛПЕРЫ (помошники) - они являются помощниками Т - киллеров и В-лимфоцитов. Т-хелперы неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т-В, функция которых заключается в воз- действии на определенный клон В-лимфоцитов. Хелперы Т-Т,более ра- ниие по дифференцировке и способствуют пролиферации Т-киллеров и Т-лимфоцитов эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Т-хелперы оказывают влияние на другие клетки не только при непос-редственном контакте, но и с помощью гуморальных медиаторов, при обязательном участии макрофагов. Установлено, что активные Т-хел-

перы выделяют интерлейкин (ИЛ) - 3,4,5,6., который усиливает ци- тотоксическое действие и дифференцировку киллеров, противоопухо- левую активность макрофагов. Кроме того, Т-хелперы за счет ИЛ стимулируют В-лимфоцитов, рост и развитие тученых клеток,базофи-

лав,эозифилов Т-хелперы играют важную роль. Они определяют _ нап- _равление и силу . иммунного ответа. Их количество и активность при старении и опухолях, а увеличивается при аутоиммунных заболевани- ях, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, отторжении трансплантата.

3) _Т-СУПР .Е _ССОРЫ . (являются _ регуляторами направления и объема иммунной реакции. Они ограничивают пролиферацию клонов лимфати- ческих клеток, угнетают антителообразования, дифференцировку кил- леров, аллергический процесс и развития ГЗТ. Под влиянием супрес- сиров развивается состояние иммунологической толерантности к ан-

тигену. Кол-во Т-супрессоров увеличивается с возрастом при остром гепатите, при приживлении трансплантата.

4) _АНТИГЕНЕРЕАКТИВНЫЕ Т-лимфоциты . - они первыми из Т-лимфоци- тов реагируют на присутствие антигена,выделяемют ИЛ-2 который стимулирует рост всех видов Т-лимфоцитов и активаторов НК-клеток (О-лимфоцитов и натуральных киллеров)  _Антигенереактивные . Т-лимфоциты составляют _ основную массу  _Т-лимфоцитов . периферической крови и лимфы. Они обладают высокой способностью к миграции. После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя ИЛ-2 медиаторы, со- действует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле.

При дефиците или отсутствия антигенереактивных Т-лимфоцитов нарушается процесс распознования антигена, что проявляется в сни- жении ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены, по- явлении аутоиммуных расстройств.

5. _Т-лимфоциты - КЛЕТКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ. . Клетки имму- нологической памяти отличаются в функциональном отношении от АН- ТИГЕН-реактивных Т-клеток тем, что они узнают антиген в фазу вто- ричного иммуного ответа, при повторном контакте с антигеном. При- чем реагируют на антиген раньше и значительно интенсивнее, чем при первом контакте.Т-клетки иммунологической памяти относятся к потомкам хелперов,супрессоров или киллеров и несут тот же фенотип мембранных антигенов.

 _6.Т-ЭФФЕКТОРЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

(ГЗТ).Т-эффекторы ГЗТ в основном предназначены для секреции спе- циальных веществ, гуморальных медиаторов - _ 2 лимфокинов . 0. Следует сказать, что гуморальные медиаторы синтезируются не только этими клетками, а практически всеми лимфатическими клетками и органа- ми.Основная задача лимфокинов ИЛ состоит в обеспечении взаимо- действия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реак- цию.Лимфокины ИЛ могут заменить в некоторой степени функцию тех или иных субпопуляций лимфоцитов, обеспечивая при переносе реци- пиенту пассивный клеточный иммунитет. В настоящее время в клини- ческой практике уже широко применяется _ лейкоцитарный интерферон ., который оказывает не только противовирусное действие, но и неко- торый цитотоксический эффект, так как интерферон в больших дозах нарушает синтез ДНК.

Большинство Т-эффекторов ГЗТ находятся в селезенке.

7. _Т-ДИФФЕРЕНЦИРУЮЩИЕ ЛИМФОЦИТЫ .(Тd). Они непосредственно вли- яют на стволовые и колониеобразующие гемопоэтичечские клетки, влияют на дифференцировку гранулоцитарного и моноцитарного, эрит- роцитарного,тромбоциторного рядов. Тd - лимфоциты восстанавливают ко- лониеобразующую функцию стволовой клетки, которая была подавлена различными путями. Дефицит Тd-хелперов и повышение Тd-супрессоров имеет важное значение при старении орг-ма,ряда врожденных иммуно- дефицитных состояний, гипо-и апластических синдромов.

8.Т-контрсупрессоры - препятствуют действию Т-супрессоров и следовательно,усиливают иммунный ответ. Какие же в целов выполняют функции Т-ЛИМФОЦИТЫ?

1.Т-лимфоциты узнают чужеродный антиген и дают сигнал к на- чалу иммунного ответа (антигенреактивные клетки, клетки иммуноло- гической памяти).

2.Для того, чтобы отличить свое от чужого, нужно по крайней мере знать свое. Поэтому второй функцией Т-лимфоцитов является функция иммунологической памяти.

3.Т-лимфоциты обеспечивают иммунологическую толерантность собственных тканей, т.е. они обеспечивают охрану собственных кле- ток и белков от того, чтобы по отношению к ним не развивалась им- мунологическая реакция, т.е. обеспечивают борьбу с аутоиммунными

процессами.

4.Т-лимфоциты участвуют в запуске иммуного ответа по гумо- ральному типу, запуская в работу соответствующего клона В-лимфо- цитов, продуцирующих антитела.

5.Т-лимофциты обеспечивают клеточный механизм иммуноного от- вета.

 2ЛИМФОКИНЫ

 _ЛИМФОКИН .Ы _, которые вырабатываются Т-эффекторами ГЗТ .:

1.Фактор стимуляции бласттрансформации, усиливающий сенсиби- лизацию к антигену, действует на незрелые клетки тимуса;

2.Фактор торможения бласттрансформации и синтеза ДНК, неспе- цифичен, по действию близок к лимфотоксину;

3.Фактор переноса,усиливает сенсибилизацию ко всем видам ан-тигенов, препятствует развитию толерантности;

4.Факторы,усиливающие цитотоксичность,бактериостатическую активность, бактерицидность, а также агрегацию макрофагов;

5.Фактор торможения миграции макрофагов , выделяется не только Т-эффекторами, но и несколькими другими субпопуляциями лимфоцитов (в том числе и В-лимфоцитами). Основная функция факто- ра этого заключается в концентрации фагоцитирующих клеток в райо-

не внедрения антигена и усиливания их бактерицидности;

6.Фактор,тормозящий адгезию макрофагов, фактор пролиферации макрофагов, фактор усилиния миграции макрофагов;

7.Фактор торможения миграции лейкоцитов;

8.Хемотаксический фактор, осуществляющие хемотаксис макрофа- гов,нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, фибропластов;

9.Колониестимулирующие факторы, влияющие на рост гранулоци-тарного и эритроцитарного ростков ???????? ;

10. Фибробластактивирующий фактор, вызывающий разрастание соединительной ткани вокруг зоны иммуной реакции.

Иммунный интерферон синтезируется Т-клетками в присутствии Т-зависимых антигенов и митогенов. Его действие заключается в по- давлении размножения вирусов, усиления ответа на Т-митогены, уси- лении фагоцитоза макрофагами, додавлении размножения и дифферен- цировки предшественников гранулоцитов, макрофагов, антителопроду- центов.

 _ 2В-ЛИМФОЦИТЫ

В функциональном отношении В-лимфоциты также как и Т-лимфо-

циты очень разнообразны. Среди В-лимфоцитов различают АНТИТЕЛОРЕ-

ДУЦЕНТЫ, КИЛЛЕРЫ,СУПРЕССОРЫ,КЛЕТКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ.

Первые этапы дифференцировки В-лимфоцитов происходит в кост-

ном мозге и являются антигенозависимыми. Следующие стадии диффе-

ренцировки В-лимфоцитов происходит вне костного мозга.Полагают,

что эта дифференцировка происходит в пейеровых бляшках кигечника.

Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является плазмати-

ческая клетка, которая лишена всех В-антигенов. Образование  _плаз-

 _матических клеток . происходит в лимфатических узлах. Такие стадии

дифференцировки проходят В-лимфоциты-антителопродуценты. Этапы

развития, созревания остальных видов В-лимфоцитов еще точно не

установлены.

 _В-лимфоциты-антителопродуценты . синтезируют антитела и разли-

чаются по стадиям и направлению антигенозависимой дифференциров-

ки, т.е. в процессе дифференцировки происходит образование В-лим-

фоцитов способные синтезировать различные антитела, антитела раз-

личного класса.Не происходит смены классов иммуноглобулинов при

переходе В-лимфоцита в плазматическую клетку, т.е. плазматическая

клетка одного типа синтезирует только иммуноглобулины одного

класса: или IgM или IgA или IgE. Причем, плазматическая клетка

синтезирующая IgM, - столь же зрелая по уровню дифференцировки,

как и плазматическая клетка синтезирующая IgE.

В-ЛИМФОЦИТЫ - АНТИТЕЛОПРОДУЦЕНТЫ, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ IgM. Синтез