1.3. Требования, предъявляемые к разрабатываемым лекарственным формам для детей

На современном этапе развития технологии лекарственных форм для детей научный поиск в этой области направлен в первую очередь на получение лекарств, при назначении которых обеспечивается максимальное щажение психики ребенка. Исследователи разрабатывают специальные пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом, а также лекарственные формы, способные заменить инъекции. Этим качеством, а также наибольшей физиологической доступностью в терапии детского возраста отвечают жидкие, ректальные, капсулированные лекарственные формы [9].

Лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка. Большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь, причём для детей дошкольного возраста рекомендуют преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, взвеси, полоскания, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли).

Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках [30].

Для детей до трех лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия [37].

Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускаются стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливает нормативная документация. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающих их по количественному содержанию в аналогичных формах биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, характеру упаковки и другим параметрам [41].

До сих пор нет достоверных данных о том, насколько приемлемы различные лекарственные формы, объёмы ведения препарата, доза однократного приёма, вкусовые качества и безопасность вспомогательных веществ для детей различного возраста [52].

При создании лекарственных форм для детей используются только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, обеспечивать оптимальный терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять натуральные красители, безвредные в медицинской практике. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный легкий вкус и запах и не снижать его активности и стабильности. Однако в нем должно находиться как можно меньше химических веществ [14].

Объем жидкости, содержащей лекарства, не должен быть слишком большим – 2,5 – 15 мл, то есть достаточное количество для минимального курса лечения. Также необходимо создавать лекарственные формы для детей пролонгированного действия.

В случае несовместимости или неудовлетворительной совместимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества хранятся в нем отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты – порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода [2].

Для точности дозирования лекарственных препаратов следует использовать специальные дозирующие устройства (ложки-дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и др.). Упаковка с лекарством должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослому.

Для растворов, содержащих сильнодействующие вещества, рекомендуют добавлять капли, прилагаемые в упаковке со специальным дозирующим устройством [41].

При разработке таблеток и драже для детей следует стремиться к их наименьшему размеру (от 3-4 мм в диаметре и ниже) и двояковыпуклой форме [9].

В Научном центре здоровья детей РАМН (НЦЗД РАМН) были проведена исследования по изучению особенностей применения лекарственных средств у детей разных возрастов, результаты которых представлены в таблице 1 [41].

Таблица 1. Факторы, определяющие выбор основных лекарственных форм препаратов для детей [41]

Ведущие факторы	Частота выявления, %
Нежелание ребёнка принимать лекарства с:
- отталкивающими органолептическими свойствами;	31
- неприятным (горьким) вкусом препарата;	23
- резким запахом;	19
- раздражающим цветом.	12
Удобство упаковки лекарственного препарата	18
Необходимость изменять дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела или площади поверхности тела	15
Неудобная форма таблеток и других твёрдых лекарственных форм	13
Удобство способа применения препарата для тех, кто ухаживает за ребёнком	10
Недостаточно яркая упаковка препарата	6
Неудобный способ применения препарата	7

Как показали результаты исследования, ведущими факторами, определяющими выбор основных лекарственных форм препаратов, являются нежелание ребенка принимать лекарства с отталкивающими органолептическими свойствами (31%), способ и оформление упаковки (6-18%), размер и форма твёрдых лекарственных форм (13%), а также необходимость изменять дозу в зависимости от возраста, веса или площади поверхности тела (15%) и удобство применения препарата для тех, кто ухаживает за ребёнком (10%). Вкус и запах также определяют, насколько подходит лекарственная форма для введения ребёнку (23 и 19% соответственно). [41]

Все виды жидких пероральных лекарственных форм (растворы, микстуры, капли, сиропы, настои, отвары, суспензии, эмульсии) широко применяются в педиатрической практике. Такая популярность их объясняется помимо биофармацевтических аспектов, связанных с равномерностью и скоростью всасывания лекарственных веществ, их распределением и выведением, также исключением болезненности при приеме лекарства, точностью дозирования. Но в жидких лекарственных формах, как ни в одной другой форме, проявляются такие свойства препарата, как вкус, запах, которые нередко являются причиной многих осложнений при фармакотерапии. На устранение неприятного вкуса и запаха, придание лекарству привлекательного внешнего вида направлено сейчас внимание исследователей многих стран. В создании лекарств с улучшенным вкусом и состоит одна из специфических особенностей жидких лекарственных форм для детей [2].

Другой особенностью является подбор растворителей и вспомогательных веществ, применяемых для приготовления жидкой лекарственной формы. В настоящее время, жидкие лекарственные формы для детей, как правило, изготавливаются при помощи тех же веществ, что и лекарственные формы для взрослых. В то же время возрастная фармакология диктует необходимость выбора суспендирующих, эмульгирующих агентов и других наполнителей с учетом специфики детского организма [2,9]

Следует обратить внимание на возможность замены сахара и глюкозы как корригентов на более индифферентные вспомогательные вещества (сорбит, ксилит), подвергающиеся стерилизации, поскольку прием дополнительного количества углеводов не всегда оказывается безразличным для организма ребёнка [5].

Попадая в кишечник ребенка жидкие лекарства распространяются по большей площади слизистой и лучше ею всасываются. Суспензии и лекарственные сиропы, однако, таят в себе немалую опасность. Поскольку они довольно вкусные, дети стремятся выпить их побольше. Случается, что ребенок, незаметно для родителей, проглатывает за один раз весь пузырек понравившегося ему лекарства [2].

Капли, содержащие спирт, назначаются лишь детям, вышедшим из грудного возраста. В таком виде, помимо травяных настоек, выпускаются некоторые отхаркивающие средства. Например, бромгексин [15]. Капли надо разводить в охлажденной кипяченой воде настолько, чтобы не чувствовался горький спиртовой вкус. Это не помешает их лечебному действию [6].

Сиропы – одна из наиболее удобных пероральных лекарственных форм в педиатрической практике [41].

Сиропы – концентрированные водные растворы сахарозы, которые могут содержать лекарственные вещества, фруктовые пищевые экстракты. Сиропы представляют собой густые, прозрачные жидкости, имеющие в зависимости от состава характерный вкус и запах [18].

Согласно ГФ X, Британской фармакопее и Европейской фармакопее изготовление сиропов, в том числе сиропа сахарного, регламентировано методом по массе [16,52,54]. Американской фармакопеей для сиропа сахарного и в отечественной литературе для изготовления ряда вкусовых и лекарственных сиропов предлагается использовать массо-объёмный метод [46,55].

Основы сиропов представлены растворами углеводов, многоатомных спиртов или их сочетаний, которые в свою очередь являются корригентами вкуса. В качестве основ традиционно используются сахароза, глюкоза, фруктоза, сорбит, маннит, мальтитол, ксилит [29].

При необходимости к сиропам добавляют консерванты (спирт, нипагин, нипазол, кислоту сорбиновую) или другие консервирующие вещества, разрешенные к медицинскому применению [4,14].

Таким образом, изложенный в обзоре литературы материал обосновывает перспективность разработки состава и технологии кислоты глютаминовой в виде жидкой корригированной лекарственной формы – сиропа, предназначенного для лечения психоневрологических заболеваний.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Лекарственные вещества

Глютаминовая кислота

ФС 42-0229-07

(2S) – 2 – Аминопентандиовая кислота

Рис. 1. Глютаминовая кислота.

Описание: белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость: легко растворим в кипящей воде, мало растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне и в спирте 96%.

2.1.2. Вспомогательные вещества

Сорбит пищевой

ТУ 9325-021-05800314-98

Описание: белый или слегка желтоватый порошок или гранулы, без запаха, сладкого вкуса.

Растворимость: легко растворим в воде.

Пропиленгликоль

ВФС 42-1594-86

Описание: бесцветная прозрачная вязкая жидкость сладковатого вкуса, без ощутимого запаха. Гигроскопична.

Растворимость: смешивается с водой, 95% спиртом и хлороформом во всех соотношениях.

Метилцеллюлоза

ТУ 6-05-1857-78

Описание: порошкообразное, гранулированное или волокнистое вещество белого или слегка желтого цвета без запаха и вкуса.

Растворимость: растворима в холодной воде, горячем глицерине, смесях низших спиртов с водой, но нерастворима в горячей воде.

Гидроксиэтилцеллюлоза

CAS 9004-62-0

Описание: белый или желтовато-белый порошок без запаха и вкуса.

Растворимость: растворима в воде, в смесях этанол-вода (30:70), муравьиной кислоте, этиленхлоргидрине, ДМСО, ДМФА и всех растворителях целлюлозы. Нерастворима в большинстве органических растворителей.

Лимонная кислота

ФС 42-0008-00

Описание: прозрачные бесцветные кристаллы.

Растворимость: очень легко растворима в воде и спирте 95%.

Сорбиновая кислота

ТУ 6-22-5800146-358-92

Описание: белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом и слабокислым вкусом.

Растворимость: трудно растворима в воде, легко растворима в кипящей воде, легко растворима в спирте 95%.