3. Самостоятельная работа студентов.

А. Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы.

1.Понятие о регуляции и функций печени, поджелудочной железы, кишечника в норме и патологии (физиология, патологическая физиология)

2.Основные клинические симптомы заболеваний печени, поджелудочной железы, кишечника (пропедевтика внутренних болезней, фармакология)

3.Базисная фармакология ферментных и антиферментных препаратов, гепатопротекторов, антисекреторных, симптоматических средств (диуретики, снижающие давление в портальной системе, кровоостанавливающие), антидиарейных и слабительных средств.

Б) Задание на проверку и коррекцию исходного уровня:

Тесты исходного уровня (выберите один правильный ответ)

1. Укажите гепатопротекторы

А. Фенобарбитал

Б. Эссенциале

В. Адеметионин (гептрал)

Г. Витамины группы В

Д. Верно Б, В

2.Назовите препараты патогенетической терапии хронического вирусного гепатита В

А. ГКС

Б. Интерфероны

В. Цитостатики

Г. Гепатопротекторы

3. При портальной гипертензии эффективны

А. Ингибиторы АПФ

Б. В-блокаторы

В. Миотропные спазмолитики

4. Назовите показания к назначению желчегонных средств

А. Хронический холецистит, холангит, гепатит

Б. Желчно-каменная болезнь, хронический колит, привычные запоры

В. Острый гепатит, хронический панкреатит, холестериновые камни желчного пузыря

5.Укажите гепатотоксичные препараты

А. Фенобарбитал

Б. Цефалоспорины

В. Противотуберкулезные препараты

Г. Теофиллин

6.Указать препараты, тормозящие моторику кишечника

А. Атропин

Б. Клофелин

В. Изоптин

Г. Прозерин

Д. Верно А, Б,В

7. Выберите желчегонный препарат со спазмолитическим эффектом:

А. Сорбит

Б. Оксафенамид

В. Аллохол

Г. Холензим

8. Выберите ферментный препарат, содержащий полный набор ферментов с добавками

А. Креон

Б. Панцитрат

В. Дигестал

Г. Панзинорм

Д. Верно В и Г.

9. При асците на фоне цирроза печени препаратом выбора является:

А. Спиронолактон

Б. Фуросемид

В. Гипотиазид

Г. Триампур

10. К антидиарейным препаратам относятся:

А. Лоперамид

Б. Лактулоза

В. Метоклопрамид

Г. Бисакодил

Основные понятия и положения темы

Хронический гепатит (ХГ) – диффузное деструктивно-воспалительное заболевание печени продолжительностью более 6 месяцев.

Этиология: 1. Исход острого вирусного гепатита В, В+Д, или С

2. Лекарственные препараты или токсические агенты (противотуберкулезные средства, тетрациклины, сульфаниламиды, допегит и др., алкоголь)

3. Аутоиммунный

Клиника: 1. Астенический синдром – слабость, выраженная утомляемость, снижение работоспособности, снижение массы тела (на 5 – 10 кг).

2. Нарушение синтетической функции – снижение синтеза факторов свертывания – кровоточивость десен, носовые кровотечения, кожные геморрагии, гипоальбуминемия.

3. Нарушение функции детоксикации: гипербилирубинемия, желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, гинекомастия у мужчин, аменорея, повышение температуры до фебрильных цифр.

4. Синдром диспепсии: постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи.

Цирроз печени (ЦП) – хроническое заболевание печени, характеризующееся фиброзными изменениями с развитием функциональной недостаточности гепатоцитов.

Этиология: 1. Вирусные, аутоиммунный, лекарственный и другие варианты ХГ.

2. Алкогольная болезнь печени

3. Паразитарные заболевания (описторхоз, эхинококкоз и др)

4. Обтурационные поражения желчевыводящих путей

Клиника: 1. Астенический синдром

2. Синдром диспепсии (тошнота, отрыжка, изжога, вздутие живота)

3. Печеночная энцефалопатия

4. Нарушение синтетической функции – снижение синтеза факторов свертывания – кровоточивость десен, носовые кровотечения, кожные геморрагии, гипоальбуминемия.

5. Нарушение дезинтоксикационной функции: гипербилирубинемия, желтушность кожных покровов и слизистых оболочек, гинекомастия у мужчин, аменорея, повышение температуры тела до фебрильных цифр.

6. Асцит

7. Портальная гипертензия («голова Медузы» на передней брюшной стенке, кровотечения из варикознорасширенных вен).

Терапия заболеваний печени затруднительна. Эффективных лекарств при собственно печеночной патологии очень мало. Следует, по возможности, ограничить введение лекарств и исключить потенциально гепатотоксичные. «Базисной» терапией при поражениях печени считается насыщение глюкозой (в сочетании с препаратами калия и витаминами) для достаточного образования гликогена.

Для лечения хронического вирусного гепатита В и гепатитов смешанной этиологии с участием вируса гепатита В используют а2а- и а2b-интерфероны и ламивудин (зеффикс).

Интерфероны (реаферон, роферон-А, роферон-Пен, пегасис) предотвращают репликацию вируса в клетке и обладают иммуномодулирующим эффектом. Способны стимулировать фагоцитирующую активность макрофагов и цитокинетическую активность Т-клеток. Назначаются под контролем уровня биохимических показателей, анти-Нве-Аg. Имеются данные, что эффективность интерферонов выше при сочетании с аналогами нуклеозидов: ламивудином, рибаверином, энтекавиром.

При лечении хронического вирусного гепатита С, в т.ч. форм, резистентных к лечению обычными интерферонами, используют пегилированные интерфероны (Пег-а2аИНФ – пегасис; Пег-а2вИНФ - пегинтрон) – ИНФ, соединенные с молекулой монометоксиполиэтиленгликоля, поэтому они медленнее элиминируют из организма.

ПЭ интерферонов: гриппоподобный эффект (лихорадка, головная и мышечная боль), диспепсия, раздражительность, депрессия, аритмия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, аллопеция).

Аналоги нуклеозидов: Ламивудин, включаясь своим метаболитом в цепочку вирусной ДНК, блокирует дальнейшее образование вирусной ДНК, проявляет активность при вирусном гепатите В.

Для лечения хронического вирусного гепатита С и циррозов печени вирусной этиологии используют комбинации а-интерферона с рибавирином. Рибавирин способен ингибировать вирусную РНК-полимеразу.

Энтекавир является одним из самых перспективных аналогов нуклеозидов в терапии ХГВ. При его использовании отмечается минимальный риск развития резистентности и рецидивов. Может использоваться при резистености к ламивудину при вирусном гепатите В.

В нашей стране широко при поражениях печени используются гепатопротекторы (мембранопротекторы).

Гепатопротекторы: препараты этой группы не обладают противовоспалительным эффектом, поэтому назначение их оправдано при лечении хронического персистирующего гепатита, жирового гепатоза, в том числе алкогольного, токсического поражения печени.

Эссенциале назначают при жировых гепатозах, токсических гепатитах, а также при псориазе, токсикозах беременности, заболеваниях почек.

Фосфоглив – содержит эссенциальные фосфолипиды и глицират (дополнительно - противовоспалительное действие).

Адеметионин (гептрал) – производное метионина. Участвует в синтезе фосфолипидов, глютатиона (антиоксидант), полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени). Обладает холекинетическим действием. Проникает через ГЭБ – оказывает антидепрессивный эффект (за счет накопления адеметионина в ЦНС).

Препараты растительного происхождения (росторопша) – легалон, карсил, силибор, галстена – оказывают антиоксидантное, антифибротическое действие.

Урсодезоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) – препарат естественной желчной кислоты, стабилизирует мембраны гепатоцитов, снижает образование токсичных желчных кислот (цитопротективное действие), оказывает желчегонное действие, холелитолитический эффект (растворение холестериновых камней в желчном пузыре размером ≤ 15-20 мм).

Симптоматическая терапия при заболеваниях печени:

Асцит: в основе его развития лежит портальная гипертензия, гипопротеинемия, активация РААС. Поэтому при асците ограничивают прием натрия, жидкости и назначают мочегонные: наиболее показано применение антагонистов альдостерона (спиронолактон), нередко в сочетании с петлевыми диуретиками (см. раздел «Недостаточность кровообращения»).

Кожный зуд. Происхождение зуда при холестазе связывают с накоплением желчных кислот. Поэтому применяют препараты, снижающие концентрацию желчных кислот (урсодезоксихолевая кислота, холестирамин); индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин); эффективен опиоидный антагонист налоксон, антагонист серотониновых рецепторов онданситрон.

Кровотечение из вен пищевода может быть уменьшено или остановлено применением вазопрессина с одновременным введением нитроглицерина; соматостатина; введением через эндоскоп склерозирующих средств (этанол, бычий тромбин). Для профилактики повторных кровотечений назначают неселективные ß-блокаторы (пропранолол).

Энцефалопатия. Её прогрессирование может быть уменьшено ограничением потребления белка, назначением лактулозы (способствует ускорению транзита через кишечник азотистых соединений), антибактериальных препаратов (неомицин, метронидазол, ванкомицин), которые уменьшают жизенедеятельность микроорганизмов и образование аммония, для снижения тормозных процессов в ЦНС - антагониста бенздиазепиновых рецепторов – флумазенила.

Основой терапии хронического активного (аутоиммунного) гепатита (ХАГ) являются ГКС. Чаще всего назначают преднизолон 20-30 мг/сут. Нередко к лечению добавляют цитостатики - азатиоприн 100-50 мг/сут., снижая при этом дозу каждого препарата вдвое.

Хронический холецистит (ХХ) – воспаление желчного пузыря, преимущественно бактериальной этиологии.

Этиологию и клинику см. в разделе «Клиническая фармакология антибактериальных и противовирусных средств».

Желчно-каменная болезнь (ЖКБ) – хроническое заболевание желчевыводящих путей с наличием конкрементов.

Консервативное лечение заболеваний желчного пузыря и желчных путей включает борьбу с инфекцией (антибактериальная терапия), коррекцию дискинетических расстройств и нормализацию состава желчи (желчегонные средства) и в ряде случаев - попытки растворения желчных камней.

Антибактериальная терапия. Проводится при обострении хронических холециститов и холангитов, а также для профилактики гнойных осложнений после холецистэктомии. Назначаются препараты, действующие на Гр- флору или широкого спектра, создающие высокие концентрации в гепатобилиарной системе (см. раздел «Антибактериальные средства»).

Желчегонные средства (клиническая классификация):

I.Препараты, стимулирующие желчеобразование - холеретики

1.Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

а) препараты, содержащие желчные кислоты: дехолин, хологон, аллохол, холензим, лиобил.

б) синтетические препараты: никодин. циквалон.оксафенамид.

в) растительные препараты: бессмертник песчаный, кукурузные рыльца, пижма. шиповник.

2.Увеличивающие секрецию водного компонента желчи (гидрохолеретики): минеральные воды, препараты валерианы.

II.Препараты, стимулирующие желчевыделение

1. Холекинетики повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин, сульфат магния, питуитрин, препараты барбариса.

2. Холеспазмолитики расслабляют тонус желчных путей: М-холинолитики, экстракт беладонны, эуфиллин,

Препараты, используемые для растворения желчных камней: хенодезоксихолевая кислота (хенофальк, хеносан) и урсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан) должны применять длительно (6-12 месяцев) и при наличии холестериновых камней диаметром не более 2 см. Побочные эффекты: диарея, повышение активности трансаминаз.

При недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (стеаторея >15 г/сут, прогрессирующее похудание, диарея, диспепсия) назначают ферментные препараты, содержащие комбинацию ферментов (трипсин, амилаза, липаза) с различной степенью активности (активность препарата определяется содержанием липазы).

Препараты заместительной терапии:

Название препарата	Липаза (ЕД)	Амилаза	Протеаза	Другие компоненты
Панкреатин	4200	+	+	-
Мезим-форте	3500	+	+	-
Мезим-форте (10000 ЕД)	10000	+	+	-
Панцитрат (10000 ЕД) Панцитрат (25000 ЕД)	10000 25000	+ +	+ +	- -
Креон (10000 ЕД) Креон (25000 ЕД)	10000 25000	+ +	+ +	- -
Фестал Н	6000	+	+	-
Дигестал	6000	+	+	Желчь*, гемицеллюлаза**
Панзинорм-форте	6000	+	+	Желчь*, Гемицеллюлаза**
Фестал	6000	+	+	Желчь*, Гемицеллюлаза**
Энзистал	6000	+	+	Желчь*, Гемицеллюлаза**

* - Препараты, содержащие желчь, повышают сократительную функцию желчного пузыря, нормализуют биохимические свойства желчи, регулируют моторику толстого кишечника, стимулируют функция поджелудочной железы.

** - Препараты, содержащие гемицеллюлазу, усиливают расщепление полисахаридов растительного происхождения (клетчатки), уменьшают газообразование.

Дозу ферментного препарата подбирают индивидуально, в течение первой недели лечения, в зависимости от выраженности экзокринной недостаточности ПЖЖ. Доза расчитывается по липазе – с каждым приемом пищи пациент должен принимать не менее 30 000 ЕД липазы.

Противопоказания к назначению препаратов, содержащих желчь:

- острый панкреатит;

• обострение хронического панкреатита;

• острый и хронический гепатит;

• язвенная болезнь желудка и ДПК;

• гастродуоденит;

• воспалительные заболевания кишечника.

Острый панкреатит – патологическое состояние, характеризующееся. Основными причинами ОП является прием алкоголя, обострение желчно-каменной болезни, прием некотрых лекарственных препаратов (мощные диурети, ГКС, сульфаниламиды, препараты кальция, эстрогены и т.д.)

Фармакотерапиия острого панкреатита.

1. Холод + голод + покой

2. Борьба с болью

3. Коррекция ионного баланса (кальций, магний)

4. Коррекция углеводного баланса

5. Борьба с потерей жидкости

Болевой синдром купируют наркотическими анальгетиками (кроме морфина), также облегчается боль при использовании прокинетиков, спазмолитиков. В комплексную терапию включают Н-2 блокаторы (снижают продукцию гастрина, активирующего калликреин-кининовую систему), блокаторы протонной помпы.

Подавляет активность деструктивных процессов введение октреотида (сандостатина) – производного соматостатина, который вводится в/в капельно. Кроме этого октреотид ингибирует синтез гормонов пищеварительного тракта (гастрин, секретин, холецистокинин), снижает захват из плазмы аминокислот, что ведет к уменьшению синтеза панкреатических ферментов и внутрипроточного давления.

Применяются панкреатические ферменты, не содержащие желчь (мезим-форте, фестал Н, креон, панцитрат и др.), которые по механизму обратной связи, уменьшают секреторную активность ПЖЖ и снижают давление в интрапанкреатических путях.

Для лечения инфицированного панкреонекроза назначаются антибиотики (карбапенемы, цефалоспорины 3-4 поколений, фторхинолоны в виде монотерапии или в сочетании с метронидазолом), своевременная и адекватная антибактериальная терапия улучшает прогноз у таких пациентов.

Ингибиторы протеолиза (антикининовые препараты). Повышенная активность трипсина, химотрипсина, калликреина и других протеаз, свойственна острому и обострению хронического панкреатита. Для ингибиторования протеаз используют антиферментные средства - трасилол, контрикал, гордокс, а также эпсилон-аминокапроновую кислоту. Активность препаратов выражается в ЕД. Вводят внутривенно на 5% глюкозе, исходя из тяжести состояния больного, лабораторных данных (диастаза мочи). В настоящее время эффективность этих препаратов не доказана в виду низкого поступления препаратов в ткань поджелудочной железы.

Энтероколит – инфекционно-воспалительное поражение кишечника: тонкого (энтерит), толстого (колит). Выделяют острые и хронические формы.

Этиология: 1. Бактерии (шигелла, сальмонелла, иерсинии, кишечная палочка и пр.)

2. глистные и паразитарные инвазии (лямблии, амебы)

3. Алиментарные факторы (недостаток белков, витаминов)

4. Патология желудка, желчного пузыря, поджелудочной железы

5. Лекарственные препараты (антибиотики, слабительные средства, нейролептики, цитостатики).

Клиника: 1. Симптомы интоксикации (повышение температуры, снижение аппетита, вялость, сонливость).

2. Синдром диспепсии – вздутие живота, урчание, неустойчивость стула, склонность к диарее (учащенное – более 2 раз в сутки – опорожнение кишечника).

3. Болевой синдром – боли различной интенсивности в разных отделах живота

4. Внекишечные проявления – обезвоживание организма (при острых формах), уменьшение массы тела, трофические изменения кожи и ее придатков, кровоточивость десен, признаки анемии.

При диарее инфекционного происхождения назначаются антибактериальные средства – фторхинолоны, цефалоспорины. При кишечной инфекции вызванной энтерогеморрагическими штаммами кишечной палочки (вспышка 2011 года) более эффективным антибиотиком был рифаксимин (альфа нормикс), невсасывающийся препарат широкого спектра действия.

При псевдомембранозном колите, вызванном клостридиями и развивающемся на фоне приема линкосамидов, пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков широкого спектра действия, более показан пероральный метронидазол, при неэффективности последнего назначается ванкомицин. Антидиарейные препараты противопоказаны.

При диарее неинфекционного происхождения назначаются антидиарейные препараты, которые подразделяются на:

1. Препараты, повышающие вязкость кишечного содержимого (каолин, мел, диосмектит) – адсорбируют на себе воду, токсины, газы, оказывают обволакивающее действие, способствуют образованию оформленного стула, снижают частоту дефекаций.

2. Адсорбенты (активированный уголь, полифепан, лигнин - фильтрум) – адсорбируют на себе различные микроорганизмы, желчные кислоты, воду, газы, снижают объем кишечного содержимого и перистальтику, уменьшают интоксикацию и метеоризм.

3. Стимуляторы опиоидных рецепторов кишечника – лоперамид (имодиум) – стимулируют М-опиоидные рецепторы в нервно-мышечных сплетениях, блокируют высвобождение ацетилхолина, снижают тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, тормозят дефекацию, но могут увеличить симптомы интоксикации. Через ГЭБ проходят плохо, опасность развития зависимости минимальна.

4. Миотропные спазмолитики (папаверин, дротаверин, мебеверин).

Одним из проявлений хронического колита является обстипация (запор) – отсутствие стула в течение двух суток и более с затрудненным актом дефекации. Лекарственную терапию назначают при неэффективности общегигиенических мер и диетотерапии.

Все слабительные средства подразделяют на:

1.Препараты, стимулирующие перистальтику кишечника:

- содержащие антрахиноны (ревень, крушина, сена, регулакс)

- касторовое масло (в настоящее время не используется)

- бисакодил

- магния сульфат

- натрия пикосульфат (гутталакс)

Задерживают абсорбцию воды из толстого кишечника, способствуют размягчению каловых масс, увеличивают объем содержимого толстого кишечника, усиление перистальтики.

2. Препараты, обладающие осмотическими свойствами – лактулоза (дюфалак), макроголь (форлакс) – увеличивают объем каловых масс, усиливают перистальтику.

3. Набухающие средства (агар-агар, морская капуста, льняное семя, мукофальк) – при контакте с водой в кишечнике набухают, увеличивают объем содержимого, растягивают кишечную стенку, стимулируют акт дефекации.

4. Препараты, способствующие размягчению каловых масс – вазелиновое масло, глицерин – выполняют роль «смазки».

Побочные эффекты: 1. нарушение вводно-электролитного баланса

2. при использовании антрахинонов – меланоз кишечника.