2. Цель занятия:

Цель изучения темы: На основании этиопатогенеза и клинических симптомов микробно-воспалительных (инфекции дыхательных путей, пиелонефрит, инфекции желудочно-кишечного тракта), клинико-фармакологических свойств антибактериальных и противовирусных средств сформировать умение выбора рациональной фармакотерапии данных нозологий и ее анализа у конкретного больного.

Для этого необходимо:

- знать:

1. Основные симптомы, этиопатогенез острого бронхита, пневмонии (внебольничной и госпитальной), их осложнений (абсцесс, гангрена легкого, эмпиема плевры), пиелонефрита, инфекций желудочно-кишечного тракта (энтероколит, холецисто-холангит).

2. - Антимикробный спектр, механизм действия и резистентности антибактериальных средств: пенициллинов, макролидов, линкосамидов, гликопетидов, рифампицина, производных фузидиевой кислоты, оксазолидинонов; аминогликозидов, фторхинолонов, монобактамов, производных имидазола, цефалоспоринов, карбапенемов, хлорамфеникола, тетрациклинов, нитрофуранов и сульфаниламидов;

- Основные противогрибковые средства, классификацию, сравнительную характеристику препаратов.

- Основные противовирусные средства, классификацию, сравнительную характеристику препаратов, механизм действия.

3. Результаты ККИ по изучению эффективности указанных групп препаратов.

- уметь:

1. обосновать назначение, выбор и длительность применения лекарственных средств;

2. своевременно оценить эффективность и безопасность препаратов;

3. обосновать рациональные комбинаций лекарственных средств;

4. выписать и предложить замену следующих препаратов:

Азитромицин	Ванкомицин	Меропенем	Цефепим
Амикацин	Гентамицин	Метронидазол	Цефоперазон/сульбактам
Амоксициллин	Доксициклин	Озельтамивир	Цефотаксим
Амоксициллин/клав.к-та	Имипенем-циластатин	Оксациллин	Цефтазидим
Ампициллин	Кларитромицин	Рифампицин	Цефуроксим
Ампициллин/сульбактам	Ко-тримоксазол	Флуконазол	Ципрофлоксацин
Амфотерецин	Левофлоксацин	Хлорамфеникол	Эритромицин
Ацикловир	Линезолид	Цефазолин	Эртапенем
Бензилпенициллин	Линкомицин

- иметь представление:

1. о контролируемых клинических испытаниях по изучению эффективности указанных групп препаратов;

2. о новых лекарственных препаратах;

3. о роли и месте лекарственных препаратов в стандартах лечения и лекарственных формулярах ЛПУ;

- иметь навыки:

1. анализа листа назначения конкретного больного;

2. работы с информационным материалом (аннотациями, справочной литературой по фармакотерапии)

3. Самостоятельная работа студентов.

А) Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы.

1. Понятие о Гр+ и Гр- микроорганизмах, особенностях строения микробной стенки (микробиология)

2. - Основные клинические проявления, этиология неспецифических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит), их осложнений (абсцесс, гангрена легких) желудочно-кишечного тракта (энтероколит).

- основные клинические проявления, этиологию сепсиса (патология).

3. Пенициллины: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология). Анафилактический шок, механизм возникновения, неотоложная помощь (патологическая физиология, фармакология).

4. Макролиды: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

5. Линкосамиды, гликопептиды, рифампицин, оксазолидиноны, производные фузидиевой кислоты: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

6. Аминогликозиды: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты; монобактамы: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

7. Фторхинолоны, производные имидазола: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

8. Цефалоспорины, карбапенемы: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты, механизмы формирования резистентности (микробиология, фармакология).

9. Хлорамфеникол, тетрациклины, нитрофураны и сульфаниламиды: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

10. Противогрибковые препараты: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

11. Противовирусные средства: классификация, механизм и спектр действия, побочные эффекты (фармакология).

Б) Задание на проверку и коррекцию исходного уровня:

Тесты исходного уровня:

1. Группа антибиотиков с преимущественным влиянием на Гр+флору:

1. макролиды

2. цефалоспорины

3. аминогликозиды

4. тетрациклины

2. Группа антибиотиков широкого спетра действия не включает:

1. Карбапенемы,

2. Уреидопенициллины,

3. Линкозамиды,

4. Тетрациклины,

5. Все они - широко спектра действия.

3. Бензилпенициллин - “золотой стандарт” для лечения

1. Нозокомиальной пневмонии

2. Тозиллофарингита

3. Сепсиса неясной этиологии в БИТ

4. Хламидиозного уретрита

5. Ничего из упомянутого

4. Основным препаратом для перорального применения из группы пенициллинов является:

1. Ампициллин

2. Оксациллин

3. Амоксициллин

4. Линкомицин

5. Из перечисленного к макролидам не относится

1. эритромицин

2. клиндамицин

3. азитромицин

4. кларитромицин

5. все они – макролиды

6.Цефалоспорины можно рискнуть ввести, если у больного в анамнезе:

1. Реакция немедленного типа на пенициллин,

2. Реакция немедленного типа на карбапенем

3. Реакция замедленного типа на пенициллин,

4.При всех этих вариантах,

5.Ни в одном случае

7. Цефазолин является цефалоспорином:

1. 1 поколения

2. 2 поколения

3. 3 поколения

4. 4 поколения

8. Нежелательным эффектом аминогликозидов может быть

1. ототоксичность

2. нефротоксичность

3. нейротоксичность

4. всё перечисленное

9. 2 поколение ЦС характеризуется:

1. Выраженным влиянием на Гр+ и Гр- флору

2. Выраженным влиянием на Гр+, слабым - на Гр- флору

3. Слабым влиянием на Гр+, выраженным - на Гр- флору

4. Общей низкой эффективностью

5. Избирательным влиянием на анаэробов

10. Классическому хлорамфениколу свойственно все, кроме:

1.Хорошего всасывания,

2.Хорошего проникновения в ткани,

3.Хорошего проникновения в ткани,

4. Низкой кардиотоксичности,

5.Ни один эффект не соответствует действительности.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ.

Бронхит – инфекционно-воспалительное поражение бронхиального дерева. Этиологическим фактором острого бронхита у взрослых чаще являются вирусы (гриппа, парагриппа, аденовирус и др.), причиной обострения хронического бронхита являются пневмотропные бактерии - гемофильная палочка, пневмококк, реже моракселла.

Пневмония (П) – острое инфекционно-воспалительное заболевание легких с преимущественным вовлечением в патологический процесс альвеолярного аппарата.

Выделяют внебольничную («домашнюю») и внутрибольничную (госпитальную) П. Такое деление пневмоний оправдано, прежде всего, различиями этиологической структуры и тактики антибактериальной терапии.

Этиология внебольничной П:

1. Пневмококки – самые частые возбудители П во всех возрастных группах (30-50%);

2. Гемофильная палочка – чаще встречается у курильщиков и пациентов, страдающих ХОБЛ (5-20%);

3. Микоплазма, хламидии – атипичные возбудители П, чаще у пациентов молодого возраста – до 20-30%, их роль резко уменьшается в старших возрастных группах ( до 5%).

4. Золотистый стафилококк (менее 5%) – у пациентов пожилого возраста, наркоманов, после перенесенного гриппа типа А.

Внутрибольничная П – П, возникшая через 48-72 часа после госпитализации в стационар. Этиология «ранних» внутрибольничных П не отличается от таковой «домашних» П.

Причинами «поздних» госпитальных П являются условно-патогенные и грамотрицательные микроорганизмы, характеризующиеся высокой антибиотикорезистентностью:

1. Представители семейства энтеробактерий – клебсиелла и др;

2. Синегнойная палочка;

3. Ацинетобактер;

4. Золотистый стафилококк.

Клиника: Симптомы интоксикации (лихорадка, снижение аппетита, головная боль), одышка, кашель с выделением мокроты, при аускультации – ослабление дыхания в области поражения, крепитирующие хрипы. Воспалительные изменения со стороны крови. Рентгенологически – очаг затемнения.

Абсцесс легких (АЛ) – гнойно-некротическое поражение легкого с протеолизом некротических масс и формированием полости, отграниченной от жизнеспособной легочной ткани.

Гангрена легкого (ГЛ) - бурно прогрессирующее гнилостно-некротическое поражение доли или всего легкого.

Этиологическими факторами АЛ и ГЛ могут быть различные микроорганизмы. Большая роль принадлежит анаэробной микрофлоре, которая чаще встречается в ассоциации с аэробами - клебсиеллой, кишечной палочкой, стафилококком и др.

У большинства больных имеется типичная клиническая картина бронхолегочной инфекции с выраженной интоксикацией.

Эмпиема плевры – патологический процесс, характеризующийся скоплением гноя в плевральной полости. Чаще является осложнением пневмонии или абсцесса (гангрены) легких. В этиологии эмпиемы плевры важное значение придается грамотрицательной флоре (клебсиелла, энтеробактерии, синегнойная палочка) и анаэробам.

Клинически: тяжелая интоксикация, болевой синдром (на стороне поражения), усиливающийся при глубоком дыхании и кашле, признаки дыхательной недостаточности (одышка, цианоз).

Инфекции желудочно-кишечного тракта.

Энтероколит - инфекционно-воспалительное поражение кишечника: тонкого (энтерит), толстого (колит). Выделяют острые и хронические формы.

Этиология: 1. Бактерии (шигелла, сальмонелла, иерсинии, кишечная палочка и др.),

2. Глистные и паразитарные инвазии (лямблии, амебы)

3. Алиментарные факторы (недостаток белка, витаминов)

4. Патология ЖКТ (гастрит А, холецистит, панкреатит и др.)

5. Лекарственные препараты (антибиотики, слабительные средства, нейролептики, цитостатики).

Клиника: 1. Симптомы интоксикации (повышение температуры, снижение аппетита, вялость, сонливость);

2. Синдром диспепсии – вздутие живота, урчание, неустойчивость стула

3. Болевой синдром – боль различной интенсивности в разных отделах живота;

4. Внекишечные проявления – обезвоживание организма (при острых формах), уменьшение массы тела, трофические изменения кожи и ее придатков, кровоточивость десен, признаки анемии.

Антибиотики, действующие преимущественно на Грам-положительную флору (клинико-фармакологическая характеристика):

а) Природные пенициллины:

Бензилпенициллин - активен в отношении Гр+ и Гр- кокков, разрушается пенициллиназами, большой размах доз - от 3-4 млн. ЕД/сут до 100 млн. ЕД/сут, низкая токсичность: аллергические реакции, эндотоксический шок, нейротоксичность - судорожный синдром (при использовании мегадоз). Препарат показан при стрептококковых инфекциях (ангина, скарлатина, рожистое воспаление, острая ревматическая лихорадка); при менингите, бактериальном эндокардите (в сочетании с гентамицином), сифилисе, сибирской язве, газовой гангрене.

Феноксиметилпенициллин - кислотостабилен, создает в крови низкие концентрации, используется для лечения инфекций верхних дыхательных путей легкой степени тяжести.

Пролонгированные пенициллины (Бициллин-1) – препараты медленно всасываются при в/м введении и не создают высоких концентраций в крови. Назначаются для профилактики и лечения сифилиса (кроме нейросифилиса), для круглогодичной профилактики ревматической болезни сердца и рецидивирующей рожи, для лечения тонзиллофарингита.

б) Пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины

Оксациллин - основное преимущество перед пенициллином - активен в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков – показан при стафилококковых инфекциях. Сильнее связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо проникает в ткани и через гистогематические барьеры. Его антибактериальная активность снижается при переливании крови и кровезаменителей. СД- 6-12 г.

в) Макролиды - бактериостатики, обладают тем же антимикробным спектром, что и природные пенициллины. Преимущества: активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков, грамотрицательных микроорганизмов - хламидий, микоплазм, легионелл, уреаплазм, токсоплазм, хеликобактера.

Старые - эритромицин – из-за плохих фармакокинетических характеристик препарат постепенно уходит из обращения. Сохраняет свое значение в/в форма в услових стационара для лечения внебольничных пневмоний. Мало токсичен, возможны: гастрокинетический синдром, при парентеральном введении - холестатический гепатит, очень редко - флебит, нарушения ритма, остановка сердца, гипотония, в высоких дозах - ототоксичность, аллергические реакции, ингибитор микросомальных ферментов печени. СД - до 4 г.

Новые макролиды - более широкий спектр действия (сильнее эритромицина действуют на Грам «-« микроорганизмы), более длительный период полувыведения, лучшая переносимость. Азитромицин (сумамед, хемомицин) - характеризуется некоторой активностью в отношении гемофильной палочки, гонококка, лучше проникает в придаточные пазухи носа и полость среднего уха. Область применения: инфекции верхних и нижних дыхательных путей (при непереносимости В-лактамных антибиотиков), урогенитального тракта, кожи и мягких тканей. Лечебный эффект сохраняется в течение 5 дней после отмены препарата. Используется коротким курсом - 3 или 5 дней, СД – 0,5 однократно в первый день, в последующие 4 дня – по 0,25 г/сут, или по 0,5 /сут – 3 дня. ПЭ - редко диспепсия.

Кларитромицин (клацид, фромилид) - является препаратом выбора для лечения язвенной болезни, гастродуоденита, для профилактики и терапии оппортунистических инфекций у больных с иммунодефицитом, метаболит обладает некоторой активностью в отношении гемофильной палочки. СД – 0,5 г.

Ровамицин (спирамицин) - препарат выбора при хламидийных и токсоплазменных инфекциях у беременных женщин и у детей. СД – 6-9 млн МЕ.

Джозамицин (вильпрафен) - самый активный против полирезистентных штаммов пневмококка, не является ингибитором микросомальных ферментов печени. СД – до 2 г.

г) Линкосамиды - бактериостатики, активны в отношении пенициллинрезистентных штаммов стафилококков, неспорообразующих анаэробов, хорошо накапливаются в костной ткани и суставах. Препараты резерва при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, остеомиелита, интраабдоминальных и тазовых инфекциях, абсцессе легких, эмпиеме плевры.

Линкомицин – плохо всасывается при приеме через рот (30%). СД – 1,2 г.

Клиндамицин (далацин) - активнее в отношении анаэробов, токсоплазм, лучше всасывается в ЖКТ, чаще побочные эффекты. СД – 2,4 г.

ПЭ: диспепсия, аллергические реакции, повышение уровня билирубина, псевдомембранозный колит. (Помощь: отмена препарата, внутрь метронидазол или ванкомицин, биопрепараты).

д) Гликопептиды – обладают медленной бактерицидной активностью в отношении метициллинрезмистентных золотистых стафилококков (MRSA), пенициллинрезистентных пневмококков и ампициллинрезистентных энтерококков. Антибиотики резерва. Ванкомицин - назначается в/в капельно, токсичен. ПЭ: флебиты, нефротоксичность ототоксичность, при быстром введении гипотония, нейтропения, синдром «красного человека».

е) Оксазолидиноны – линезолид (зивокс) – бактериостатик, активен в отношении MRSA, пенициллинрезистентных штаммов пневмококков, ванкомицинрезистентных энтерококков. Антибиотики резерва. Препарат хорошо всасывается при пероральном применении (биодоступность 100%). Характеризуется низкой токсичностью – диспепсия, обратимая анемия, трмбоцитопения, транзиторное повышение активности трансаминазю СД – 1,2 г

ж) Липопептиды – даптомицин (кубицин) – активен в отношении MRSA, ванкомицинрезистентных энтерококков. Антибиотики резерва. Создает высокие концентрации в коже и мягких тканях, в системном кровотоке, эндокарде. Малотоксичен – диспепсия, анемия, миопатии.

з) Антибиотики разных химических групп

Рифампицин - бактериостатик, активен в отношении стрептококков, MRSA, гемофильной палочки, гоно- и менингококков, микобактерий туберкулеза. Препарат выбора для лечения туберкулеза (в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами). Препарат резерва – при других инфекциях. СД – до 0,6 г. ПЭ: гепатотоксичность, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромбозы, окрашивает биологические жидкости в розовый цвет, индуктор микросомальных ферментов печени.

Фузидин - обладает высокой антистафилококковой активностью, хорош для терапии стафилококковых инфекций при аллергии или устойчивости к В-лактамам, препарат резерва – при псевдомембранозном колите. Эффективен при приеме через рот, очень быстро возникает устойчивость. СД- 1,5 г. Малотоксичен. ПЭ: диспепсия, желтуха, аллергическая реакции.

2. Антибиотики действующие преимущественно на Грам-отрицательную флору (клинико-фармакологическая характеристика)

а) Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики, эффект более мощный и развивается быстрее, чем у В-лактамных антибиотиков. Механизм действия связан с нарушением синтеза белка рибосомами. Из грампозитивной флоры – более чувствительны стафилококки.

1 поколение - стрептомицин, канамицин - не активны в отношении синегнойной палочки, применение ограничено из-за высокой токсичности и большого числа устойчивых штаммов. Являются препаратами 1-го и 2-го ряда в терапии туберкулеза. Стрептомицин может назначаться при бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином).

Препараты 2 и 3 поколения обладают более широким спектром действия. 2 поколение - гентамицин – отмечается резистентность грамнегативной флоры, сохраняет активность в отношении стафилококков и энтерококков, наиболее нефротоксичный аминогликозид. СД - 3-5 мг/кг. 3 поколение - Амикацин - наиболее мощный, нет перекрестной устойчивости с другими аминогликозидами, обладает более выраженной активностью в отношении грам-отрицательной флоры. Самый ототоксичный. СД - 10-15 мг/кг. Нетилмицин (нетромицин) - меньшая токсичность. СД - 2,2 мг/кг.

ПЭ аминогликозидов: нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции.

Все аминогликозиды назначают не более 7 дней, по жизненным показаниям – не более 14 дней; кратность введения - не более 3 раз в сутки (предпочтительнее – однократно в сутки, т.к. снижается риск побочных эффектов), не комбинируют с нефро- и ототоксичными лекарственными препаратами.

б) Хинолоны и Фторхинолоны - оказывают выраженный бактерицидный эффект на чувствительные микроорганизмы.

В детской практике применение фторхинолонов в большинстве случаев запрещено из-за возможности развития артропатий в эксперименте на неполовозрелых животных. Высокая эффективность и низкая токсичность при клиническом использовании позволяет в исключительных случаях, по жизненным показаниям, при множественнорезистентных штаммах микроорганизмов (синегнойная палочка) назначать фторхинолоны в детском возрасте.

Подразделяются на 4 поколения:

1 поколение – нефторированные хинолоны – налидиксовая кислота (невиграмон, неграм), пипемидиновая кислота (палин) – активны в отношении Грам «-« микроорганизмов, создают высокие концентрации в моче. Рекомендуют при цистите, хроническом пиелонефрите в качестве противорецидивной терапии.

2 поколение – фторированные хинолоны узкого спектра – активны в отношении стафилококков, Грам «-« микроорганизмов.

Ципрофлоксацин - «эталонный» препарат, хорошо проникает во все органы и ткани, активен в отношении синегнойной палочки, микобактерий туберкулеза. СД – до 1,5 г.

Офлоксацин - хуже действует на пневмококки, энтерококки, но лучше на золотистый стафилококк, пневмококк, хламидии, микобактерии туберкулеза; не оказывает влияния на синегнойную палочку. Применяют чаще при урогенитальных инфекциях, ИМВП, простатите, интраабдоминальных инфекциях, сибирской язве, лекарственноустойчивой форме туберкулеза. СД - 0.8 г.

Норфлоксацин (нолицин) - создает высокие концентрации в ЖКТ и мочеполовых путях. Показан при ИМВП, простатите, кишечных инфекциях, гонорее. Чаще вызывает побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ и ЦНС. СД - 0.8 г.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) - высокоактивен в отношении энтеробактерий и грам отрицательных кокков, лучше проникает через ГЭБ, образует активный метаболит - норфлоксацин. СД - 0.8 г.

3 поколение – относится к группе «дыхательных» фторхинолонов, т.к. активны не только в отношении грам-отрицательных микроорганизмов, внутриклеточных бактерий, но и в отношении грамположительных кокков – пневомококков (основных возбудителей ИДП).

Левофлоксацин (таваник) – обладает активностью в отношении синегнойной палочки (сравнимая с ципрофлоксацином). Является препаратом резерва при тяжелых «домашних» инфекциях дыхательных путей.