Основные понятия и положения темы.

Принципиально функциональное состояние ЦНС можно изменить либо вмешиваясь в медиаторный обмен либо изменяя кровообращение, а в связи с этим - метаболизм, трофику мозговой ткани. Некоторые препараты влияют на ЦНС обоими способами.

Большинство препаратов всё же влияют на медиаторы (или рецепторы к ним), причем как на медиаторы релейных (или проекционных) нейронов, передающих информацию на большие расстояния - это обычно глутамат, так и вставочных, чаще тормозных нейронов - это глицин, ГАМК.

Невроз – патологическое состояние, в основе которого лежат обратимые нарушения психики функционального характера, обусловленные перенапряжением основных нервных процессов, возникают в условиях острой или хронической травмирующей ситуации. Выделяют следующие варианты неврозов: тревожный невроз, фобический (агорафобия – страх открытых пространств, акрофобия – страх высоты, клаустрофобия – страх замкнутых простр), невроз навязчивых состояний, истерический, ипохондрический неврозы. В отдельную группу выделены психосоматические расстройства - нарушение функции внутренних органов и систем, возникновение и развитие которых связано с нервно-психическими факторами (ЯБ, эссенциальная АГ, БА, нейродермит)

Традиционно психотропные средства подразделяются на препараты с преимущественно угнетающим и преимущественно стимулирующим характером влияния на ЦНС

Препараты с угнетающим эффектом (психолептики)

Седативные Транквилизаторы Нейролептики Снотворные

↓ ↓ ↓ ↓

Растительные Бенздиазепины Фенотиазины Бенздиазепины

Бромиды Другие группы Бутирофеноны Доксиламин

Другие группы Тиоксантены Золпидем

Зопиклон

Препараты со стимулирующим эффектом (психоаналептики)

Психостимуляторы Аналептики* Антидепрессанты

↓ ↓ ↓

Пурины Кордиамин Трициклические АД

Фенилалкиламины Сульфокамфокаин Ингибиторы МАО

Селективные ингибиторы обратного

захвата серотонина (СИОЗС)

*Другие препараты группы аналептиков практическое значение утратили

Вместе с тем антидепрессанты и ноотропы включают препараты как с седативными так и со стимулирующими свойствами.

.

Седативные средства: Бромиды в настоящее время используются ограниченно.

Из лекарств других групп для получения седативного эффекта нередко использовали антигистаминные препараты, малые дозы снотворных средств (фенобарбитал).

Шире, особенно в нашей стране, используются вытяжки из растений, обладающих седативными свойствами. Действующее начало, механизм их действия, как правило, остается невыясненным. Полезно помнить о дополнительных свойствах наиболее важных из этих растений, что помогает в их выборе в соответствующей клинической ситуации:

Транквилизаторы значительно более эффективны в сравнении с седативными препаратами. Они уменьшают негативные эмоции, уменьшают возбуждение (анксиолитики). Главный объект воздействия - нейроны лимбической системы, где располагаются эмоциональные центры (хотя влияют и на другие области мозга).

Считаются основными средствами фармакологического воздействия при так называемых "пограничных состояниях" (неврозах).

Имеется несколько групп транквилизаторов, но основная группа - бенздиазепины (Б). Связываясь с рецептором ГАМК в хлорном канале (одной из важнейших систем, реагирующих на многие лекарственные препараты), облегчают тормозной эффект ГАМК.

В основе дифференцированного клинического использования Б, помимо индивидуальной чувствительности, лежит учет фармакокинетических и фармакодинамических свойств каждого препарата: длительность, мощность действия, быстрота наступления основного эффекта, характер метаболизма, особенности психотропного эффекта (в частности, в зависимости от дозы), дополнительные эффекты.

По длительности среди транквилизаторов - Б выделяют препараты:

Длительного действия (Т 1/2 20 часов и более) - диазепам, хлордиазепоксид (элениум), хлоразепат (транксен), нитразепам

Средней продолжительности (Т_1/2 около 10-15 часов) - лоразепам, бромазепам, алпразолам (ксанакс), оксазепам, феназепам, темазепам.

Короткого действия: (Т_1/2 - 4-6 часов) - триазолам, медазепам

Эталонным препаратом Б. считается диазепам (седуксен, реланиум и т.д.). Длительного действия (Т_1/2 - 20-90 ч, отсюда - индивидуальный подбор дозы, ритма введения).

Фармакокинетика диазепама меняется в зависимости от уровня альбумина в крови, т.к. степень его связи с белком очень высока и даже небольшая гипоальбуминемия существенно повышает долю свободной фракции препарата, легко проникающей в ткани и оказывающей мощный эффект.

Особенности психотропного эффекта: вне зависимости от дозы, он - анксиолитик.

В малых дозах (2-6 мг у взрослых) этот эффект сочетается с бодрящим, стимулирующим действием (можно использовать утром и днем). На этих дозах пытаются вести большинство больных. При повышении дозы (10 мг и более - обычно до 30 мг в сутки) анксиолитическое действие сопровождается угнетающим, снотворным эффектом (такая доза выгоднее - на ночь).

Курс лечения Д - от нескольких дней или недель (обычно) до нескольких месяцев (очень редко и нежелательно). При непрерывном использовании со второго месяца дозу приходится повышать примерно в 2 раза, т.к. эффект ослабевает.

К наиболее важным дополнительным эффектам Д относятся: гипотензивный - это препарат выбора при кризах 1 типа (симпатоадреналовых, с быстрым повышением систолического АД, связанных, видимо, с избытком адреналина при стрессах);

противосудорожный - это - один из наиболее надежных препаратов, в частности, в детской практике (в/в 0,15 -0,2 мг/кг). Вводят в вену со скоростью 5 мг/мин.

Нежелательные явления у Д в большей или меньшей мере свойственны всем Б.

Оказывает выраженное миорелаксирующее действие ( с которым, видимо, связан и противосудорожный эффект); может вызвать атонию мочевого пузыря, сфинктера заднего прохода (с дефекацией), особенно у пожилых, тяжелобольных.

Может вызвать ухудшение памяти, затруднения в усвоении нового материала и событий, происшедших после приема препарата (антероградная амнезия). Повышает аппетит, что чаще нежелательно.

Может вызвать лейкопению, у пожилых - делириозный синдром, у молодых (нечасто) - сексуальные и менструальные нарушения.

Как психотропный препарат Д и другие БД без крайней необходимости детям не назначают!

При назначении в конце беременности Д может вызвать у новорожденного 2 типа осложнений : синдром "вялого младенца" с низкими показателями по шкале Апгар и синдром "отмены" - беспокойство, замедленное развитие, иногда - судороги.

У взрослых препарат также вызывает психическую и в меньшей мере физическую зависимост.

Для облегчения отмены можно назначить карбамазепин (финлепсин) либо В-блокаторы. Последние сами оказывают успокаивающее действие, снимают упомянутый синдром страха.

Д противопоказан при миастении, глаукоме, тяжелых поражениях почек и печени. На фоне его приема может возрастать токсичность сердечных гликозидов.

Хлордиазепоксид (элениум, хлозепид) - также препарат длительного действия, но эффект существенно короче, чем у Д, по мощности он также слабее

Хлоразепат (транксен): длительное мягкое анксиолитическое действие без седативного эффекта.

Препараты среднего и короткого действия не образуют, как правило, длительно действующих метаболитов.

Оксазепам - один из наименее токсичных препаратов (поэтому широко используется). В сутки вводят 30-90 мг (обычно в 3 приема).

Лоразепам (тавор, ативан) - мощнее Д, хотя эффект наступает медленнее

Феназепам - отечественный препарат, широко применяется. Анксиолитическое и седативное действие короче, но мощнее, чем у Д. Несколько более токсичен.

Обычные дозы - 1-1,5 мг, при неэффективности (редко) - до 5 мг.

К "дневным" БД относят мезапам (рудотель) и тофизепам (грандаксин), обладает дополнительным стимулирующим эффектом.

Относительно новый препарат с мощным действием - альпразолам (ксанакс): его можно использовать при сочетании возбуждения с депрессией

Обычная длительность назначения большинства БД - до 4 недель. Начинают лечение с невысоких доз (эквивалентных 5 мг диазепама), дозу при необходимости наращивают после достижения стационарной концентрации (через 4-5 периодов полувыведения).

Препараты других групп: буспирон - частичный агонист СТ1а рецепторов, вмешивающийся в серотониновый обмен мозга. Является почти чистым анксиолитиком без седативного, снотворного эффекта, не нарушает память, внимание, нет зависимости, синдрома отмены, депресогенного эффекта - в обычных дозах. Несколько слабее БД, начальные дозы 5-10 мг, затем их можно повышать (не более 40 мг в сутки).

В общеклинической практике примерно с той же целью, что и транквилизаторы, иногда могут использоваться нейролептики (НЛ).

Наиболее мощные из них (аминазин, трифтазин, галоперидол и др.) чаще используют в психиатрии, а "мягкие" препараты, иногда называемые "малыми НЛ" - более широко (но в любом случае - лишь при неэффективности транквилизаторов). Механизм действия: блокируют D2-рецепторы в ЦНС → угнетается передача импульса → тормозное действие

Часто переносятся хуже, т.к. не дают чувства субъективного комфорта.

Обычно используют производные фенотиазина. Популярен препарат тиоридазин (меллерил, сонапакс). Используют при неврозах, депрессии, тревоге, резистентных к транквилизаторам, в том числе в педиатрии и гериатрии.

В целом тиоридазин малотоксичен, но при длительном приеме больших доз (1500 мг/сутки) может вызвать ретинопатию. Аритмогенен.

Алимемазин (терален) сходен с сонапаксом. Широк диапазон доз - от 10 до 400 мг в сутки (в среднем - 40-60 мг). "Мягкий" по действию препарат; малотоксичесн, но иногда дает лейкопению - следить за кровью.

Френолон (основное название метофеназат используют реже) - мощнее предыдущих препаратов. Более токсичен, - поражение печени (холестаз), холинолитическое действие и экстрапирамидные расстройства, характерные для "больших" нейролептиков.

Достаточно часто врач широкого профиля может столкнуться с антидепрессантами (АД). Имеются данные, что депрессией страдает 6 % взрослого населения и 10-15 % больных общетерапевтической сети.

Правда, имеется и тенденция к избыточному применению АД, не являющихся безопасными препаратами. Поэтому при подозрении на депрессию как причину наблюдаемой клиники необходимо прежде всего удалить возможные "депрессогенные" влияния. Из лекарств такими могут оказаться сердечные гликозиды (особенно у пожилых), леводопа, НПВС (индометацин), ГКС, нейролептики-фенотиазины, БД, клофелин, допегит, резерин, оральные контрацептивы, антихолинэстеразные, циметидин, винкристин.

При выборе собственно АД (при “эндогенной” (большой, витальной) депрессии - генетически обусловленной неспособности справляться с обычным стрессом - около 25% всех депрессий) очень важен фармакологический анамнез.

Обычно эффект АД проявляется через 3-4 недели после начала лечения (другие эффекты, например, седативный, анксиолитический, проявляются гораздо быстрее). Общая длительность их применения - 8-18 недель.

Влияние АД связано в основном с 2 медиаторами: норадреналином и серотонином. Большинство используемых препаратов повышает их (а также дофамина) количество и длительность нахождения в синаптической щели: либо за счет блокады МАО (ниаламид, моклобемид, пиразидол) либо за счет торможения механизмов обратного захвата (re-uptake) - трициклические АД (ТАД). "Серотониновые" АД, помимо влияния на метаболизм серотонина, повышают чувствительность к нему специфических рецепторов (СТ -1 @).

С клинической точки зрения АД классифицируют по мощности эффекта.

Слабые АД: - азафен. Это ТАД с мягким АД действием, которое сочетается с седативным, тимоаналептическим..

Пиразидол несколько более активен. Тимонормализатор - чистый АД эффект без возбуждения или сонливости. К тетрациклическим АД относят и миансерин (миансан). По мощности - приближается к следующей группе, менее, чем ТАД кардиотоксичен, не проявляет свойств холинолитика, но может провоцировать судороги, дает поражения печени и крови.

АД средней мощности - в первую очередь ТАД (правильнее - гетероциклические АД)- наиболее широко применяемая группа. Популярен амитриптилин (триптизол), более современный его аналог -

Начинают с небольших доз (2-3 таблетки на ночь). Для ряда больных они могут оказаться достаточными.

Малые дозы (10-20 мг) используют при ночном энурезе.

Имизин (имипрамин, тофранил) - родоначальник группы. Дозы примерно соответствуют таковым у амитприптилина. Седативное действие выражено меньше.

ТАД дают довольно много побочных эффектов, но в большинстве случаев последние проявляются лишь в начале лечения, не требуют отмены препаратов, довольно быстро проходят, тем не менее, требуют тщательного контроля.

ТАД - М/холинолитики.

Актуальна проблема кардиотоксичности ТАД.

Четким признаком передозировки ТАД считаетсч уширение комплекса QRS, степень которого коррелирует с уровнем ТАД в крови. Особая осторожность - у больных гипертиреозом. Для коррекции используют В-блокаторы, противосудорожные препараты.

Может возникнуть ортостатическаягипотония. В то же время ТАД могут снижать гипотензивный эффект симпатолитиков, клофелина и допегита.

ТАД могут вызвать нарушения половой функции, они противопоказаны беременным (как и другие АД) - описаны тератогенные эффекты; их следует использовать с осторожностью на фоне поражения почек, печени.

Как и другие психотропные средства, ТАД ухудшают память. Меньшее кардиотоксическое действие и неблагоприятное влияние на память проявляет лофепрамин - липофильное производное имипрамина, а также тианептин (коаксил).

К препаратам средней мощности относятся и "серотонинергические" АД (СИОЗС) - избирательно сохраняют медиатор в серотонинергических синапсах (ТАД влияют и на адренергические).

Основным препаратом мировой практики является флуоксетин (прозак) - используется в дозах 20-80 мг/день (суточную дозу можно вводить однократно. Блокирует re-uptake серотонина. Главное отличие - меньшая токсичность (холинолитический эффект, кардиотоксичность). Флувоксамин – аналог, но обладает седативным эффектом.

Препараты этого же класса – тразодон (мягкий препарат, обычно для монотерапии не используют, хотя у ряда больных высокоэффективен), сертралин, пароксетин.

СИОЗС могут сами вызвать неврологические расстройства: тремор, сонливость, головокружение, головную боль, гипертермию, мышечную ригидность, повышают тревожность, возбуждение (так называемый “серотониновый синдром”).

Мощные АД. Все они - ИМАО. МАО разрушает как катехоламины, так и серотонин, поэтому ее блокада способствует сохранению всех этих медиаторов и, как следствие, мощному антидепрессивному действию.

Эффект этих АД - через несколько дней, иногда - через 2-3 нед, иногда - очень быстро. В результате их действия уменьшается разрушение НА в нервном окончании, что, видимо, повышает его количество в синаптической щели и, соответственно, эффективность. Необратимые ИМАО – ниаламид и др. Плохо сочетаются с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыры, красное вино и др.). Данная группа АД в настоящее время используются ограниченно.

По-видимому, несколько менее токсичными ИМАО являются селективные ингибиторы МАО-А обратимого действия: моклобемид (аурорикс), пиразидол. Им не свойственно вызывать тираминовые реакции и сексуальные дисфункции.

Выбор АД: Проводится с учетом исходного состояния больного. С этой точки зрения выделяют группы препаратов:

- с седативным эффектом, зависящим, в частности, от способности АД блокировать Н1 и серотониновые S2- рецепторы (амитриптилин, тримипрамин, доксепин, миансерин, флувоксамин),

- со стимулирующим эффектом (имипрамин, флуоксетин, дезипрамин), и

- c “сбалансированным” действием (сертралин, мапротилин, пароксетин. кломипрамин).

“Возбуждающие” препараты следует принимать в утренние часы, остальные - на ночь.

C практической точки зрения препаратами первого выбора при умеренной депрессии многие считают флуоксетин, сертралин, пароксетин, для более тяжелых случаев используют ТАД.

У пожилых все АД действуют дольше и сильнее.

На нормальную психику АД практически не влияют, не вызывают эйфории и пристрастия к ним не отмечено.

Поскольку больные эндогенной депрессией склонны к суицидальным попыткам, АД лучше давать в руки родственников либо больному - в небольших количествах.

В принципе легкая депрессия - это нормальное изменение настроения (циклические процессы).

Ноотропные препараты - повышают память, интеллект, способствуют их восстановлению после травм, нарушений мозгового кровообращения, действия общих анестетиков.

Основные ноотропы подразделяют на 2 группы.

1 группа - более многочисленная - с преимущественно стимулирующим эффектом. Это производные ГАМК. Наиболее известен пирацетам (ноотропил) - циклический аналог ГАМК, лучше всего действует при органических поражениях головного мозга (острый ишемический инсульт). Ему свойственно мягкое стимулирующее, антидепрессивное действие, эффективен при астенических состояниях. Эффект проявляется при использовании высоких доз – от 4,8 г – при ишемическом инсульте до 9-12 г/сут при коме и трудностях восприятия у лиц с ЧМТ.

Аминалон (гаммалон) - тоже аналог ГАМК; несколько хуже, чем пирацетам, проходит через ГЭБ. Применяют в меньших дозах (0,5 - 1,5 г в сутки, у детей - 30-150 мг/кг).

Пиридитол (пиритинол, энцефабол) _ в химическом отношении - удвоенная молекула пиридоксина (витамин В₆). Из всех ноотропов у него - наиболее выраженный стимулирующий и АД эффект.

Фенотропил – повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Обладает легким диуретическим и анальгетическим эффектом, снижает аппетит, может использоваться в терапии алиментарно-конституционального ожирения.

Сальбутиамин (энерион) – в химическом отношении похож на тиамин (витамин В₁). При применении в течение 1 месяца повышает работоспособность, когнитивные функции, уменьшает проявления астении.

Ипидакрин (нейромидин) – блокируя К⁺-каналы стимулирует проведение импулься в ЦНС и нервно-мышечных синапсах. Улучшает когнитивные и двигательные функции при ишемическом инсульте в восстановительном периоде. Из-за антихолинэстеразных эффектов может вызвать брадикардию, слюнотечение, тошноту.

Ноопепт (этиловый эфир пролилглицина) – дополнительно обладает антиоксидантным, антиагрегантным, фибринолитическим, антикоагулянтным, вегетонормализующим (уменьшает выраженность головных болей, ортостатических проявлений, тахикардии) действием

2 группа ноотропов - с седативным эффектом.

Пантогам - сочетание ГАМК с пантотеновой кислотой. Обычно вводят до 2 г в сутки (у детей не > 750 мг). В более высоких дозах - до 6 г - дает противосудорожный эффект.

Более новый препарат этой группы - пикамилон - сочетание ГАМК с никотиновой кислотой, по-видимому, влияет и на мозговое кровообращение.

Глицин – улучшает метаболические и медиаторные процессы в мозге. Показан при ишемическом инсульте в остром периоде (под язык до 1 г/сут), задержке умственного развития у детей, хроническом алкоголизме.

Фенибут – уменьшает беспокойство, страх, напряженность, тревогу. Улучшает сон. Может использоваться для профилактики укачивания – по 0,5 г за 1 час до предполагаемого путешествия.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) – ингибитор свободнорадикальных процессов, мембранопротектор, антигипоксант, антиоксидант.

Регуляторы мозгового кровообращения.

Чаще используются для попыток его нормализации после инсультов (в том числе “малых”) или для их профилактики. Многие из них также обладают ноотропным эффектом.

Это производные никотиновой кислоты (сама кислота, никоверин, сермион - комплексный препарат, содержащий также эрголин - вазоктивный @-адренолитик).

Из производных ксантина чаще используется эуфиллин, пентоксифиллин (трентал), комплекс с никотиновой кислотой теоникол (компламин), обладают антиагрегантными свойствами.

Антикальциевые препараты - циннаризин (стугерон), флунаризин (появились, правда, данные о возможном провоцировании ими паркинсонизма - особенно у пожилых), никардипин (лучше проникает в мозг), нимодипин (нимотоп) - церебропротектор за счет позитивного влияния на метаболизм мозговой ткани, в том числе при гипоксии.

Наконец, препараты, обладающие симпатолитическим эффектом (и имеющие сходство в химической структуре) - винкатон, кавинтон, резерпин. Комплексный препарат - инстенон. Винпоцетин - эфир аповинкаминовой кислоты, обладает антиагрегантным действием

Эффект всех этих препаратов (как и ноотропов) трудно оценивать - чаще - по самочувствию больного; обычно выбор делают, ориентируясь на индивидуальную реакцию и переносимость. В ряде западных стран ноотропы вообще не используют (как не прошедшие контролируемых клинических испытаний).

При геморрагических инсультах специфической терапии нет (прокоагулянты не показаны). При ишемических - проводят гемодилюцию (реополиглюкин в сочетании с кровопусканием), антикоагулянтную терапию (гепарин внутривенно, затем под кожу). тромболитики (только по жизненным показаниям - закупорке основной артерии - после ангиографии);

Дигидрированные алкалоиды спорыньи используют при старческом слабоумии. Близкий по структуре ницерголин (сермион) в дозе 30-60 мг в сутки более эффективен.

Одним из частых нарушений функции ЦНС является судорожный синдром (встречается у 2% населения). Основная терапия должна быть профилактической (при эпилепсии, эклампсии, гипертермии, отеке мозга, неонатальных судорогах).

Купирование судорожного приступа:

Начинают с введения диазепама внутривенно - 0,1-0,8 мг/кг, чаще 0,2 мг/кг(0,5%, 0,04 мл/кг).

Вальпроат натрия 400-800 мг в/в за 5 мин с последующием постоянным или повторным введением. Хорошо переносится: нет седативного эффекта, не угнетает дыхание, не снижает АД, не вызывает изменений на ЭКГ, не требует мониторинга концентрации.

При неэффективности диазепама или вальпроата натрия препаратом 2-го ряда является фенитоин (дифенин) - в/в, при отсутствии перантеральной формы можно измельчённую таблетку через назогастральный зонд, повторное введение возможно через 24 часа и более. Эффект более медленный, возможны аритмии, нельзя при AV-блокадах 2-3 степени, в первые 3 месяца после инфаркта миокарда.

Тиопентал натрия – препарат 3-го ряда в/в 100-250 мг в течение 20 сек., далее 50 мг каждые 2-3 мин до прекращения припадков. Обладает церебропротективным действием, снижает внутричерепное давление. Но кумулируется, уменьшает церебральный кровоток, возможно развитие толерантности.

Реже используются: Натрия оксибутират внутривенно медленно в дозе 100-150 мг/кг. Дроперидол - 0,25- 0, 5 мг/кг (0,25% раствор, 0,1-0,2 мл/кг). Фенобарбитал: в дозе 10-20 мг/кг 2-3 раза в день проявляет высокую противосудорожную активность. Вводят внутрь (если возможно) 2-3 раза в день. Сульфат магния - 50 мг/кг (25% раствор 0,2 мл /кг) внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки.

По некоторым данным введение внутрь препаратов кальция (с аспирином) также дает противосудорожный эффект при эклампсии.

Можно использовать раствор аминазина (0,5 мг/кг 2-3 раза в день).

Для "базисной" терапии применяют центральный миорелаксант мидокалм - 5-10 мг/день(0,05 -0,1 мл 10 %раствора).

Если судорожный синдром связан с отеком мозга, эффективны осмодиуретики: маннит - 10-20% раствор 5-10 мл/кг капельно или сорбит 40% 1 г/кг с последующим (через 1-1,5 ч) введением фуросемида; глицерин 10 или 20% раствор 1 г/кг (300 мл внутривенно капельно за 2-3 часа или внутрь); дексаметазон (декадрон) 0,3 мг/кг в сутки в/в в 4-6 приемов.

Для профилактики судорог при эпилепсии применяют противоэпилептические средства

Основное действие их - усиление тормозных эффектов ГАМК, в частности, за счет влияния на ГАМК-бенздиазепин-барбитуратные рецепторы в хлорных каналах.

В последние годы уточнены показания и дозы в зависимости от клинической формы эпилепсии (последней страдает около 1% населения, причем у пятой части таких больных контролировать течение заболевания не удается.

Устаревшие препараты: бензонал, триметин, хлоракон.

Основные препараты: дифенин, фенобарбитал, гексамидин, вальпроат натрия (конвулекс, депакин), карбамазепин (тегретол, финлепсин), клоназепам .

Желательно проводить монотерапию, доводя дозу препарата до максимально переносимой (до появления признаков токсичности).

При этом средняя доза дифенина - 300, реже - 400 мг/сутки

Средняя доза фенобарбитала - 200-300 мг

карбамазепина - 400-1200 мг (нарушения координации, диплопия, лейкопения, диспептические расстройства, поражения печени и почек);

вальпроата (эффективен в 80% случаев идиопатической эпилепсии) -500-1500 мг (заторможенность, нистагм, гепатотоксичность);

клоназепама (бенздиазепин) -4-8 мг (утомление, дисфория, нистагм).

Эффективность конкретного препарата у конкретного больного предсказать трудно, но статистически их сравнительная эффективность примерно такова:

Большие судорожные приступы (и фокальные): дифенин > карбамазепин > гексамидин > фенобарбитал > вальпроат

Простой абсанс: этосуксимид> вальпроат > клоназепам

Сложный абсанс (миоклонический, акинетический): клоназепам > вальпроат > этосуксимид

Психомоторные эквиваленты и так называемые “парциальные” судороги: карбамазепин > дифенин > гексамидин > фенобарбитал > вальпроат.

Устаревшие бромиды могут быть, однако, эффективны у детей при идиопатической эпилепсии с генерализованными клонико-тоническими судорогами (дифенин и финлепсин малоэффективны и могут усугубить ход заболевания) и при наличии порфирии, когда барбитураты противопоказаны.

Вспомогательные протвоэпилептические средства: токоферол; диакарб (через 10 дней после начала приема повышает концентрацию дифенина на 80%, обладает подкисляющим действием (усиливающим противосудорожный эффект);

Надо исключить факторы, провоцирующие судороги: аналептики, ТАД, производные фенотиазина, антигистаминные; не создавать тенденции к алкалозу - усиливается судорожная готовность и выведение фенобарбитала. В принципе, любые противоэпилептические препараты усиливают утомляемость, сонливость, снижают память, внимание, способность к обучению.

Частое заболевание лиц пожилого возраста, с которым сталкивается врач широкой практики - паркинсонизм (П)- комбинация ригидности, тремора, брадикинезии и постуральных нарушений.

Классическое направление фармакотерапии П - попытка восстановления нормальных соотношений дофамина и ацетилхолина (в пользу дофамина) в ЦНС, в первую очередь - в черной субстанции и полосатом теле. (В норме дофаминергические нейроны черной субстанции подавляют активность ГАМК в полосатом теле).

Это можно реализовать : а) - за счет снижения активности ацетилхолина; б) - за счет повышения количества либо эффективности дофамина.

1 путь - использование центральных М-холинолитиков (циклодол, норакин, позднее - тремарил и аналоги). Более эффективны у пациентов старше 60 лет, лучше влияют на тремор.

Принципиальных находок в их использовнии в последние годы нет.

Напротив, "дофаминергический" путь получил интересное развитие.

Путь метаболизма дофамина сейчас представляется следующим образом:

Фенилаланин → Тирозин → ДОФА → Дофамин (ДА) → Д₁-рецептор

↑ ↑ ↑

Тирозин- ДОФАде- МАО-Б

гидророксилаза карбоксилаза ↓

Метаболиты

Классическим способом повышения содержания ДА в ЦНС является применение L-ДОФА (леводопа).

Применение L-Дофа в 3 раза снизило летальность среди больных П. Препараты L-Дофы устраняют преимущественно ригидность и гипокинезию. Вместе с тем действие препарата с годами ослабевает, что заставляет повышать его дозу. Это, в свою очередь, ведет к проявлению периферических эффектов ДА: со стороны сердечно-сосудистой системы - повышение давления, тахикардия, боли в области сердца; со стороны желудка - тошнота, боли в эпигастрии.

Для ослабления этих нежелательных эффектов L-ДОФА комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, что снижает образование ДА на периферии и позволяет большему количеству L-ДОФА поступить в ЦНС. Это резко повышает эффективность лечения.

Из комбинированных препаратов наиболее известен синемет (наком), где в качестве ингибитора используют карбидофа, мадопар, где ингибитором является бенсеразид.

Все препараты, содержащие L-ДОФА, могут вызвать перерождение доброкачественных пигментных пятен, рецидив удаленной меланомы; таким больным противопоказаны (а также при психозах, закрытоугольной глаукоме).

Самый частый нежелательный эффект - появление непроизвольных движений типа атетоза.

Можно снизить расщепление ДА за счет блокады фермента МАО-Б. Так действует селегилин (депренил, юмекс). Мощность препарата невелика, однако в начальных стадиях П он может отсрочить необходимость применения L-ДОФА.

В эксперименте селегилин удлинял жизнь и повышал половую активность самцов крыс. Обычная доза - 5-10 мг в сутки.

Возможно также повысить чувствительность к ДА ДА-рецепторов (типа Д-2). Чаще всего для этого используют бромкриптин (парлодел). Лучше переносится дигидро@-эргокриптин (агонист Д2 и антагонист Д1 рецепторов).

Лизурид (0,1 - 5 мг в сутки)- более эффективен, но и более токсичен (тошнота, возбуждение, галлюцинации, сонливость).

В качестве ДА - стимулятора по-прежнему используют амантадин (мидантан) - может быть эффективен при неэффективности леводопы либо повышать активность последнего.

Фармакотерапия болевого синдрома

В терапии хронического болевого синдрома (ХБС) используется метод ступенчатой терапии. 1 ступень назначается при ХБС умеренной выраженности и включает в себя назначение ненаркотических анальгетиков (парацетамол, анальгин) или НПВС. 2 ступень – при средней выраженности ХБС – наркотические анальгетики умеренной мощности (кодеин, трамадол) сочетают с ненаркотическими анальгетиками или НПВС. При выраженной, невыносимой боли используется 3 ступень терапии ХБС – мощные наркотические анальгетики (морфин и его аналоги) в сочетании с ненаркотическими анальгетиками или НПВС. При любом ХБС действие анальгетиков усиливают «адъювантной» (дополнительной) терапией (ГКС, антидепрессанты, антиконвульсанты, нейролептики, антигистаминные средства, миорелаксанты).

Основная роль в противоболевой терапии отводится наркотическим анальгетикам (НА). Механизм действия последних - связывание и активация “опиатных” рецепторов, в норме чувствительных к эндогенным анальгетикам - эндорфинам.

Один из самых старых НА - морфин (прямой агонист) по-прежнему занимает важное место, по многим параметрам не превзойден. При подкожном или внутривенном введении 10-20 мг способен снять сильную боль. Морфин равномерно действует на все виды опиатных рецепторов, отсюда - способность угнетать дыхание, вызывать спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевыводящих путей (с задержкой мочи), повышенную судорожную готовность; высок наркогенный потенциал. Вместе с тем имеется и важный позитивный эффект: способность эффективно расширять сосуды малого круга, снижать давление в системе легочной артерии - используется для купирования отека легких.

Из старых аналогов морфина в России широко используют промедол (аналог по большинству показателей, но действует примерно в 2 раза слабее и короче - 3-4 часа, не вызывает спазма гладкомышечных органов, кроме матки).

Трамадол (трамал) - преимущественно влияет на М-рецепторы, поэтому классические опиатные побочные эффекты (зависимость, тремор, запоры, угнетение дыхания) выражены значительно слабее. По мощности находится между морфином и промедолом, причем толерантности к препарату не возникает. Удобен как анальгетик при хроническом болевом синдроме, но при операциях активность недостаточна.

Бупренорфин (норфин), напротив, предпочтителен в хирургии. Это очень мощный препарат (более чем в 20 раз активнее морфина).

Буторфанол (морадол, стадол) - тоже мощнее морфина и меньше угнетает дыхание, удобен в хирургической практике. Считают, что он превосходит даже фентанил по антистрессовым свойствам и защите больного от операционной травмы. Наркогенный потенциал минимальный (наркоманов он как наркотик “не устраивает”).

При передозировке опиатов используют антагонисты опиоидных рецепторов - налоксон (0,2 - 0,4 мг внутривенно, действует 1-2 часа) и налтрексон (действует дольше). Популярный у нас налорфин является агонистом-антагонистом и действует слабее.