3. Самостоятельная работа студентов.

А) Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы.

1. Этиология, патогенез ревматических и аутоиммунных заболеваний (патология).

2. Основные клинические проявления ревматических и аутоиммунных заболеваний (ревматизм, СКВ, ревматоидный артрит, системная склеродермия, узелковый периартериит,) (патология)

3.Классификация, механизм быстро действующих средств: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС); глюкокортикостероиды (ГКС) (фармакология).

4.Классификация, механизм действия базисных противоревматических средств: хинолиновые производные, препараты золота. Д-пеницилламин (фармакология).

5.Классификация, механизм действия цитостатиков (фармакология).

Б) Задание на проверку и коррекцию исходного уровня:

Тесты исходного контроля (выберите один правильный ответ)

1. Наиболее медленно п/воспалительный эффект дают

А. ГКС

Б. НПВС

В. Базисные п/ревматические средства

Г. Цитостатики

Д. Всё зависит от варианта патологии

2. Назовите свойства общие для НПВС

А. противовоспалительный и дезагрегантный эффект

Б. Противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический

эффект

В.противовоспалительный. дезагрегантный. иммуносупрессивный

эффект

Г. все неверно

3. К устоявшимся показаниям для применения НПВС в ревматологии не относят

А. Остеоартрит

Б. Ревматоидный артрит

В. Подагрический артрит (обострение)

Г. Прогрессирующий остеопороз

Д. Всё это - показания

4. К типичным побочным эффектам НПВС не относится

А. Эрозии желудка

Б. Лейкопения

В. Нефротоксичность

Г. Кардиотоксичность

Д. Всё это типично

5. Отметьте НПВС с наибольшим ульцирогенным действием:

А. Индометацин

Б. Напроксен

В. Ибупрофен

Г. Диклофенак

6. К селективным НПВС относятся все, кроме:

А. Мелоксикам

Б. Нимесулид

В. Целекоксиб

Г. Ортофен

7. В отношении “суточного ритма” введения ГКС верно всё, кроме

А. Основная доза вводится в полдень

Б. Основная доза вводится утром

В. Приемлем для введения любого препарата ГКС

Г. Снижает риск синдрома отмены

Д. Отражает эндогенный ритм выделения ГКС

8. К типичным побочным эффектам ГКС не относится

А. Синдром Кушинга

Б. Гипогликемия

В. Нарушения минерального обмена

Г. Риск генерализации инфекций

Д. Всё это относится

9. “Базисные” противоревматические средства

А. Являются препаратами “скорой помощи”

Б. Модифицируют течение ревматоидного артрита

В. Применяются курсами по 2 месяца

Г. Эффективны, но высокотоксичны

Д. Всё сказанное - верно

10. Из группы цитостатиков в ревматологии обычно не используют

А. Азатиоприн

Б. Фторурацил

В. Метотрексат

Г. Циклофосфамид

Д. Все активно используют

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ

Ревматизм (острая ревматическая лихорадка, хроническое ревматическое заболевание) – инфекционно-воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы (ревмокардит), суставов (полиатрит), ЦНС (хорея).

Этиология: В-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) – заболевание начинается после перенесенного тонзиллофарингита (ангина).

Патогенез: Антигены (А/г) стрептококка похожи на аутоА/г соединительной ткани человека. Антитела (А/т), вырабатываемые организмом на БГСА, взаимодействуют с аутоА/г соединительной ткани и развивается воспалительный процесс в пораженных органах.

Клиника: Через 2-3 недели после перенесенной ангины внезапно повышается температура, появляются боли в суставах (чаще коленных), развивается клиника поражения сердца (одышка, сердцебиение), на коже появляются кольцевидные высыпания (кольцевая эритема). Со стороны ЦНС – психоэмоциональные нарушения, мышечная гипотония, сосудистая дистония (хорея).

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и поражением внутренних органов.

Этиология: не известна. Чаще встречается у женщин (соотношение 2-3:1). Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания 30-55 лет.

Патогенез: выработка аутоА/т.

Клиника: Артрит с преимущественным поражением мелких и средних суставов: боли и припухлость в суставах, утренняя скованность, при прогрессировании процесса – деформация суставов. Характерны слабость, недомогание, похудание, субфебрильная температура, поражение внутренних органов – перикардит, плеврит, нейропатия, со стороны крови – анемия, нейтропения. При иммунологическом исследовании – увеличение титров ревматоидного фактора (РФ).

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся иммунновоспалительным повреждением внутренних органов.

Этиология: не известна. Заболевание наиболее чаще развивается у женщин репродуктивного возраста: риск обострения СКВ возрастает во время беременности и в послеродовом периоде.

Патогенез: выработка аутоА/т к различным компонентам ядер клеток организма с развитием воспалительного процесса внутренних органов.

Клиника: Наблюдаются поражение мелких и средних суставов, почек (волчаночный нефрит), легких, поражение кожи («бабочка» на лице), повышенная чувствительность к УФО, выпадение волос (аллопеция), головная боль, могут быть судорожные припадки.

Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Этиология: не известна. Чаще встречается у женщин (соотношение 5-7 к 1) в возрасте 30-60 лет.

Патогенез: выработка аутоА/т.

Клиника: Слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная температура наблюдаются в начале заболевания. Для более позднего периода характерен КРЕСТ – синдром:

К – кальцинаты – небольшие подкожные отложения солей кальция, расположенные обычно на пальцах кистей; могут самостоятельно вскрываться с выделением творожистой массы.

Р – синдром Рейно – спазм мелких сосудов, возникающий на холоде или на фоне стресса, сопровождающийся побелением, онемением пальцев и болью.

Е – эзофагит – чувство кома за грудиной после еды, стойкая изжога, отрыжка.

С – склеродерма – уплотнение кожи (невозможность собрать кожу в складку), начинается с пальцев кистей

Т – телеангиоэктазии – расширенные капилляры на коже пальцев рук, лице, губах.

Так как в патогенезе ревматических заболеваний важную роль играют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета, то в терапии данных заболеваний используется несколько групп лекарственных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не обладают гормональной активностью и имеют ряд общих черт: обладают неспецифическим противовоспалительным действием; как правило, имеют болеутоляющий и жаропонижающий эффекты; оказывают дезагрегантный эффект.

Основной эффект НПВС связан с блокадой фермента циклоксигеназы (ЦОГ), участвующей в образовании простагландинов, способствующих развитию воспаления (фаза альтерации, экссудации). НПВС также стабилизируют мембраны лизосом. Тормозят выработку макроэргических фосфатов и способствуют миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

На практике имеет значение деление НПВС по силе противовоспалительного эффекта.

Наиболее мощными считаются индометацин, диклофенак, кетопрофен. Умеренным

Наиболее мощными считаются индометацин, диклофенак, кетопрофен. Умеренным противовоспалительным действием обладают пироксикам и напроксен, затем ибупрофен и его аналоги, ацетилсалициловая кислота

Используют НПВС при ревматоидном артрите, СКВ в сочетании с ГКС; при ревматизме, а также артритах другого генеза (подагра, остеартроз. остеохондроз), спондилопатиях как жаропонижающие и болеутоляющие средства.

В качестве жаропонижающих и болеутоляющих средств препаратами выбора являются парацетамол и ибупрофен, у взрослых пациентов при температуре может использоваться ацетилсалициловая кислота.

По избирательности действия в отношении ЦОГ НПВС подразделяются на следующие группы:

Неселективные ингибиторы ЦОГ	Индометацин, диклофенак, ибупрофен, аспирин, напроксен, лорноксикам, кеторолак, кетопрофен, пироксикам
Селективные ингибиторы ЦОГ2	Мелоксикам, нимесулид, этодолак, целекоксиб, набуметон
Селективные ингибиторы ЦОГ3	Парацетамол, метамизол
Селективные ингибиторы ЦОГ1	Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Побочные эффекты неселективных НПВС. Для большинства НПВС наиболее частым осложнением является поражение ЖКТ в виде язвообразования: кеторолак > пироксикам > индометацин > ацетилсалициловая кислота > напроксен > диклофенак > ибупрофен.

Гематологические осложнения (агранулоцитоз, панцито- и тромбоцитопения) наиболее часто отмечены от применения индометацина, диклофенака.

Психические нарушения и неврологичсекие расстройства наиболее часто описаны при применении ацетилсалициловой кислоты (головная боль, рвота гипервентиляция, психические расстройства) и индометацина (головная боль, головокружение, депрессия, сонливость, психические расстройства).

Применение ацетилсалициловой кислоты может осложниться развитием идиосинкразии, «аспириновой» астмы, крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Рея (у детей) на фоне вирусной инфекции.

Описаны различные формы поражения печени (гепатиты) при применении парацетамола, индометацина, нимесулида, ацетилсалициловой кислоты (чаще у детей), диклофенака, кеторолака, ибупрофена и почек (задержка жидкости, канальцевый некроз, урикозурический эффект) при использовании напроксена фенопрофена, индометацина.

Глюкокртикостероиды (ГКС).

Противовоспалительный эффект ГКС связан с мощным мембраностабилизирующим эффектом, что ведет к уменьшению экссудации, стабилизируются мембраны тучных клеток, снижается выход БАВ (гистамин, серотонин и др.), снижается активность фибробластов и выработка ими коллагена. Не исключается способность ГКС блокировать ЦОГ-2. Важнейшим свойством ГКС является иммуносупрессивный эффект, который проявляется за счет блокады действия цитокинов (интерлейкинов), обусловливающих взаимодействие макрофагов, Т- и В- лимфоцитов.

В ревматологии ГКС используют при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия, ревматоидном артрите), артритах другого генеза, кроме инфекционных, в нефрологии - при лечении гломерулонефрита, в гепатологии – при аутоиммунном гепатите.

Основной метод лечения ГКС - прием внутрь. Лучшим из современных синтетических ГКС по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон.

Дексаметазон (дексон) – практически лишен минералокортикоидной активности, меньше влияет на водно-электролитный обмен, однако чаще оказывает психостимулирующий эффект.

Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью, худшей переносимостью и значительным числом побочных тератогенных эффектов («заячья губа», «волчья пасть»).

Следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, метилпреднизолона - 4 мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона - 0,75 мг. Как правило, описание доз и схем лечения идет на преднизолон. При этом «средними» дозами у взрослых считаются 20-40 мг/сут, высокими 60 мг/сут. и выше, «поддерживающими» - 5-10 мг/сут.

В зависимости от структуры все ГКС различаются по длительности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной и метаболической активности.

1. Препараты короткого действия (7-8 часов) – кортизон*, гидрокортизон - дополнительно обладают выраженной минералокортикоидной активностью. Они используются для оказания экстренной помощи (анафилактический шок, астматический статус, острая надпочечниковая недостаточность). * Используется в настоящее время редко

2.Средней продолжительности (12-24 часа) – преднизолон («эталонный» препарат), метилпреднизолон – минералокортикоидная активность минимальна. При использовании метилпреднизолона меньше риск побочных эффектов, более предпочтителен у пациентов с нестабильной психикой, избыточной массой тела, с заболеваниями ЖКТ.

3.Длительного действия (более 24 часов) - дексаметазон, бетаметазон – нет минералокортикоидного действия. Препараты длительного действия сильнее подавляют ось гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чаще приводят к развития синдрома отмены при длительном применении.

Препарат	Эквивалентные Дозы (мг)	ГКС-активность	МК-активность
Гидрокортизон	20	1	1
Преднизолон	5	4	0,8
Метилпреднизолон	4	5	0,5
Дексаметазон	0,75	30	-
Бетаметазон	0,75	30	-

Наиболее часто внутрь ГКС назначают в «суточном» ритме (в первой половине дня). Дозы и темп их снижения при разных заболеваниях различны; неодинаковы также реакции организма на отмену ГКС.

В последние годы в ревматологии получил распространение метод пульс-терапии сверхвысокими дозами ГКС. Обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят внутривенно по 1000-2000 мг или преднизолон – 1000 мг на протяжении 3 - 5 дней. Курсы пульс-терапии повторяют 1 раз в месяц. Показанием к их проведению являются тяжелые формы СКВ (волчаночный нефрит), ревматоидного артрита, тяжелые формы нефрита. Этот метод не заменяет прием ГКС внутрь, но позволяет назначить их в меньших дозах и довести до поддерживающих.. Возможно совместное введение с цитостатиками. У пациентов старческого возраста, при тяжелой сопутствующей патологии используют мини-пульс-терапию – доза преднизолона 250-500 мг.

Созданные в последние годы парентеральные препараты пролонгированного действия бетаметазон (целестон) и триамсинолон (кеналог) используются для поддерживающей гормональной терапии или для внутрисуставного введения (хронические неспецифические артриты).

Альтернативой системному может быть местное применение ГКС. Их назначают при болезнях кожи (экзема, псориаз, дерматит) - бетаметазон, дексаметазон; глаз (аллергический конъюнктивит) - дексаметазон, преднизолона ацетат; интраназально - при сезонном и вазомоторно-аллергическом рините - флунизолид, флутиказона пропионат; ревматоидном артрите мазь метилпреднизолона ацепонат, триамцинолона ацетонид. В пульмонологии средствами первого ряда для лечения бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения являются ингаляционные ГКС (беклометазон пропионат, флунизолид, будесонид)

Побочных явлений при коротких курсах ГКС почти не бывает. У отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка веса, округление лица, эйфория, расстройство сна, иногда изжога, умеренное повышение АД.

При длительном назначении ГКС, особенно больших доз, эти побочные эффекты более часты и выражены:

- Нередко развивается синдром Кушинга с гипофизарным типом ожирения, гипертрихозом, артериальной гипертензией, гипокалиемией. дистрофией миокарда, остеопорозом.

- Наиболее опасно ульцерогенное действие ГКС («немые» язвы).

- Выведение кальция способствует развитию остеопороза, особенно у пожилых больных вплоть до патологических компрессионных переломов, асептических некрозов костей; у детей - задерживается формирование скелета.

- Есть риск обострения хронических инфекций (туберкулез), наслоения острых инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых), ухудшения процессов заживления (катаболическое, иммунодепрессивное действие).

- Нужно помнить о диабетогенном действии ГКС (контринсулярный эффект), возможности нарушения менструальной функции, задержки натрия и жидкости в организме с повышенным выведением калия и кальция; очень редко - катаракты, психозы, кожные кровоизлияния.

Коррекция побочных эффектов ГКС проводится с помощью назначения диеты, богатой белками, калием, но с ограничением NaCl, воды, углеводов, жиров. По показаниям могут быть назначены гипотензивные, диуретики, седативные, антибиотики, анаболические средства, препараты кальция, вит. Д.

При длительной терапии ГКС развивается недостаточность коры надпочечников, что при возникновении стрессовых ситуаций (операции, травмы, роды) требует повышения суточной дозы ГКС.

Базисные противоревматические препараты

К этим средствам можно условно отнести препараты различного химического строения, обладающие общими особенностями терапевтического эффекта. Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, уменьшают процессы деструкции в суставах, позволяют контролировать системные проявления заболевания, позволяют сохраненять признаки улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

По быстроте развития эффекта эту группу можно условно подразделить на 3 подгруппы:

1. Медленнодействующие базисные средства – эффект развивается через 2-6 месяцев.

Хинолиновые производные: гидроксихлорохин (плаквенил) - наименее токсичная группа, основной механизм действия связан с мембраностабилизирующим, антиоксидантным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, дезагрегантным эффектом.

Среди базисных препаратов аминохинолиновые производные на сегодняшний день рассматриваются как наиболее слабые, хотя и дают наименьшие побочные эффекты. Из ПЭ возможны диспептические явления, тромбо- и лейкопения, наиболее опасным осложнением является ретинопатия, отек соска зрительного нерва.

Препараты золота (ауротималат натрия, ауранофин) имеют сходный с хинолиновыми производными механизм действия, считаются более эффективными. Однако их широкое применение в клинической практике ограничивается частым развитием серьезных побочных Препараты золота эффектов: аллергические реакции, поражение почек, наиболее опасны гематологические осложнения (анемия, тромбозы).

D-пеницилламин (купренил) - комплексонобразующий препарат, в ревматологии используют ограниченно. Связывая медь, он активизирует коллагеназу и снижает процессы склерозирования, что является показанием для применения при склеродермии, болезни Вильсона-Коновалова. Используется реже других базисных препаратов из-за неудобной схемы приема (необходимость медленного повышения дозы), а также возможности развития выраженных побочных эффектов.

Сульфасалазин – обладает иммуномодулирующим (нарушает синтез медиаторов воспаления – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6) и антимикробным действием. Является препаратом выбора при ревматоидном артрите, НЯКе, болезни Крона. При развитии реакции гиперчувствительности и «сульфасалазиновом» синдроме (лихорадка, сыпь, нарушение функции печени) необходима отмена препарата. Месалазин (салофальк) – в отличие от предыдущего препарата не содержит сульфаниламидного компонента. Доказал свою эффективность при аутоиммунных поражениях кишечника (НЯК, болезни Крона).

2. Препараты промежуточного действия – цитостатики подавляют рост быстро размножающихся клеток, в том числе иммунокомпетентных, что является обоснованием их использования при аутоиммунных ревматических заболеваниях. По скорости наступления эффекта несколько уступают ГКС, в настоящее время находят широкое применение. Они могут быть использованы при неэффективности ГКС, а также в сочетании с ними при СКВ (волчаночный нефрит), ревматоидном артрите (особенно суставно-висцеральные формы), ХАГ, в том числе методом пульс-терапии.

Наиболее часто из цитостатиков применяют метотрексат (антиметаболит фолиевой кислоты, в дозе не менее 7,5-20 мг раз в неделю), циклофосфамид (алкилирующий агент, чаще используется в/в введение ежемесячно по 0,5-1 г/м² или реже – внутрь < 5 мг/кг/сут ежедневно) и азатиоприн (антиметаболит) – используется реже (преимущественно при аутоиммунном гепатите, неспецифическом язвенном колите).

Циклоспорин А (блокатор ИЛ-2) назначается при неэффективности стандартной терапии РА или при наличии противопоказаний к стандартной терапии, из побочных эффектов - реже – цитопении, инфекционные осложнения, канцерогенез, но чаще – поражение почек.

Побочные эффекты цитостатиков:

• миелосупрессия (анемия, лейко-тромбоциопения)

• гастроинтестиальные расстройства (тошнота, рвота. понос)

• токсическое поражение органов: сердце, легкие (метотрексат вызывает легочный фиброз; циклоспорин – повышение АД), печень (токсический гепатит), почки (дизурические явления вплоть до геморрагического цистита при использовании циклофосфана, азотемия - циклоспорина), гонады (нарушение менструальной функции, сперматогенеза), нервная система (нейротоксическое действие).

• снижение иммунитета, обострение или присоединение инфекций.

Лефлюномид (арава) – ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу, фермент, участвующий в синтезе пиримидина, необходимого для обмена ДНК, что ведет к угнетению клеточного цикла. Замедляет пролиферацию иммунных клеток. Обладает противовоспалительным действием за счет угнетения ЦОГ. По эффективности при РА сопоставим с метотрексатом, но лучше переносится

Побочные эффекты: диспепсия, аллергические реакции, нарушение функции печени, усиление выпадения волос, лейкопения (1-10%); гипокалиемия, анемия, тромбоцитопения (0,1-1%); панцитопения, агранулоцитоз, тяжелые нарушения функции печени (0,01-0,1%).

3. Базисные препараты быстрого действия - биологические агенты – являются болезнь-модифицирующими лекарственными средствами, назначаются при неэффективности или непереносимости стандартной базисной терапии ревматоидного артрита (метотрексат), доказана эффективность и при других аутоиммунных заболеваниях. Эффект развивается быстрее (через 2-4 недели, иногда - 48 часов после первой инъекции), более эффективны, побочные эффекты, требующие прерывание лечения развиваются реже.

1. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО – один из медиаторов воспаления): Инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумира). Побочные эффекты: Головная боль, депрессия, аллергические реакции, лабильность АД, диспепсия, обострение или наслоение инфекций

2. Моноклональные антитела к В-лимфоцитам и их предшественникам - Ритуксимаб (мабтера), связываясь с этими структурами стимулируют лизис В клеток. Препарат проявил высокую эффективность при РА, болезни Крона, СКВ, аутоиммунной тромбоцитопении, васкулитах. Побочные эффекты: Лихорадка, озноб, артралгии, миалгии, аллергические реакции, тяжелые тромбоцито-, лейкопении, анемия, диспепсия и др.

3. Блокаторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) – Тоцилизумаб (актемра) – эффективен при РА, васкулитах, СКВ, болезни Крона, злокачественных опухолях.

Препараты	Время наступления эффекта, мес.	Побочные эффекты
Метотрексат	1-2	Поражение ЖКТ, печени, стоматит, сыпь, алопеция, головная боль, миелосупрессия, пневмонит
Азатиоприн	2-3	Миелосупрессия, поражение печени, ЖКТ, лихорадка, риск инфекции и опухолей
Циклофосфамид	2-3	Миелосупрессия, поражение печени, ЖКТ, аменорея, риск инфекции и опухолей, геморрагический цистит
Циклоспорин	1-2	Нефротоксичность, повышение АД, поражение печени, ЖКТ, аменорея, риск инфекции и опухолей
Гидроксихлорохин	2-6	Сыпь, кожный зуд, поражение ЖКТ, нейромиопатия, ретинопатия
Ауранофин	4-6	Сыпь, стоматит, миелосупрессия, фотосенсибилизация, нефропатия
Пеницилламин	3-6	Сыпь, кожный зуд, цитопения, гематурия, пневмонит, полимиозит, миастения, нефротоксичность
Сульфасалазин	1-2	Сыпь, миелосупрессия, поражение ЖКТ, печени, гемолитическая анемия
Лефлуномид	1-2	Поражение ЖКТ, печени, алопеция, кожный зуд, сыпь, дестабилизация АД, редко миелосупрессия
Инфликсимаб	2-4 недели, иногда после первой инфузии	Риск инфекции, постинфузионные реакции, дестабилизация АД, кожный зуд, сыпь