Протиаритмічні засоби

Залежно від локалізації патологічного осередку аритмії поділяють на надшлуночкові (суправентрикулярні) і шлуночкові. За характером порушень розрізняють тахіаритмії (екстрасистолії, пароксизмальна тахікардія, тріпотіння, фібриляція передсердь або шлуночків та ін.) і брадіаритмії (різні типи блокад, синдром слабкості синусового вузла). Найбільш небезпечні аритмії шлуночкового походження, які вимагають невідкладної терапії.

Безпосередні причини порушень ритму досить різноманітні. Але найбільш загальними, очевидно, є місцеві порушення електролітного обміну (дефіцит іонів К⁺ i Mg²⁺, надлишок іонів Na⁺, Са²⁺), які розвиваються в міокарді в умовах гіпоксії, запального процесу, токсичного або аутоімунного ушкодження, підвищення тонусу симпатичної іннервації, надлишку гормонів щитовидної залози і т.п.

Графічно процес формування потенціалу дії має такий вигляд.

Рисунок 1 - Потенціал дії клітин міокарда і синусового вузла:

4 - фаза спонтанної діастолічної деполяризації;

0 - фаза швидкої деполяризації;

1 - фаза початкової швидкої реполяризації;

2 - фаза “плато”;

3 - фаза кінцевої швидкої реполяризації;

ДП - діастолічний потенціал;

ЕРП - ефективний рефрактерний період;

КР - критичний рівень деполяризації

Фізіологічним водієм ритму серця є синусовий вузол, розміщений у стінці правого передсердя. Від синусового вузла імпульси передаються на атріовентрикулярний вузол, потім - на пучок Гіса і його гілочки, далі - на волокна Пуркіньє. Зазначені структури утворюють провідну систему серця, по якій імпульси досягають м`язових волокон шлуночків.

Клітини синусового вузла здатні спонтанно повільно деполяризуватися (явище автоматизму) в період діастоли (фаза 4). В інших ділянках провідної системи за нормальних умов автоматизм виражений меншою мірою і пригнічений автоматизмом синусового вузла. Фаза 4 у синусовому вузлі зумовлена проникненням іонів Са²⁺ (і незначної кількості іонів Na⁺) через повільні кальцієві канали всередину клітин під час діастоли. Після досягнення критичного рівня деполяризації відкриваються “швидкі” канали і проникність клітинної мембрани для іонів Na⁺ і Са²⁺ різко зростає (швидка деполяризація, фаза 0). Хвиля збудження поширюється на сусідні ділянки мембрани. Після фази 0 починаються процеси реполяризації. Швидка реполяризація (фаза 1) зумовлена виходом іонів К⁺ із клітини. Під час фази “плато” у клітину проникають іони Са²⁺ і Na⁺, а іони К⁺ в цей же час виходять із клітини. Фаза 3 (кінцева швидка реполяризація) зумовлена роботою натрій-калієвого насоса, який відновлює початкове співвідношення концентрацій іонів поза та всередині клітини (викачує із клітини іони Na⁺ в обмін на іони К⁺). Паралельно з натрій-калієвим функціонує кальцієвий насос, який викачує надлишок іонів Са²⁺ із клітини.

Під час фаз 0, 1 і 2 клітина не здатна відповідати на нові сигнали, якщо такі до неї надходять. Цей час називають абсолютним рефрактерним періодом. Тільки наприкінці фази 3 імпульс підвищеної сили здатен спричинити збудження клітини. Час від початку потенціалу дії до моменту, коли стає можливим нове збудження клітини, називають ефективним рефрактерним періодом. Рефрактерність є захисним механізмом від надто швидкого повторного збудження, яке могло б порушити скоротливу функцію міокарда.

Швидкість діастолічної деполяризації у клітинах міокарда і провідної системи серця залежить від функціонування вегетативної нервової системи. Підвищення тонусу симпатичної іннервації супроводжується збільшенням кальцієвої (і натрієвої) проникності мембрани і прискоренням спонтанної деполяризації. Активація парасимпатичної нервової системи супроводжується виходом іонів К⁺ і гіперполяризацією клітинної мембрани, що уповільнює спонтанну деполяризацію: частота скорочень міокарда зменшується.

Протиаритмічні засоби (ПАЗ) поділяють на дві групи:

1. Етіотропні засоби (засоби, які усувають причину, яка призвела до порушення серцевого ритму);

2. Істинні – які впливають на автоматизм і провідність серця.

До етіотропних засобів відносять:

• Стероїдні та не стероїдні протизапальні засоби;

• Препарати, які нормалізують електролітний і енергетичний обмін в міокарді (пан ангін, ас паркам, калію хлорид, кокарбоксилаза, вітаміни В3, В6, Е, серцеві глікозиди та ін.);

• Седативні засоби (броміди, валеріана, сибазон);

• Препарати, які нормалізують рівень кальцію в крові (кальцитонін, натрію цитрат та ін.).

Істинні протиаритмічні засоби

1 клас - Засоби, що блокують натрієві канали (мембраностабілізатори):

• ІА клас (хінідин і хінідиноподібні засоби): Хінідина сульфат, прокаїнамід (Новокаїнамід), дизопірамід (Ритмілен), Аймалін;

• ІВ клас: лідокаїн (Ксикаїн), фенітоїн (Дифенін);

• ІС клас: Флекаїнід, пропафенон (Ритмонорм), морацизин (Етмозин), Етацизин.

2 клас - β-адреноблокатори:

• β1-адреноблокатори (кардіоселективні): атенолол, метопролол, талінолол, бетаксолол, ацебутолол, целіпролол;

• β1-, β2-адреноблокатори (неселективні): пропранолол (Анаприлін), сотало, Дилевалол, Картеолол, Буциндолол.

• З внутрішньою симпатоміметичною активністю: піндолол, окспренолол;

3 клас - Засоби, що блокують калієві канали (подовжуючи реполяризацію і потенціал дії): аміодарон (Кордарон), Орнід, сотало (Гілукор).

4 клас - Засоби, що блокують кальцієві канали:

І тип (кардіотропні) – похідні фенілалкіламіна: верапаміл, галлопаміл;

ІІ тип (вазотропні) – похідні дигідропіридину:

• І генерації – нифідепін;

• ІІ генерації – амлодипін, нікардипін, німодипін;

ІІІ тип (змішані) – похідні бензотіазину: дилтіазем (Дилакор).

5 клас – засоби, що нормалізують обмін електролітів: панангін, калію хлорид, ас паркам.

ІІ. Засоби, що переважно впливають на рецептори еферентної іннервації:

1. Β-адреноміметики: ізопреналін (Ізадрин), добута мін (Добутрекс);

2. Симпатоміметики: ефедрину гідрохлорид;

3. М-холіноблокатори: атропіну сульфат (Атромед);

Вимоги які пред’являються протиаритмічним засобам:

1. Ефективність протиаритмічних засобів при різних видах аритмій.

2. Відсутність негативних впливів на скоротливість серця, коронарний кровотік і гемодинаміку (особливо при інфаркті міокарду, серцевій недостатності).

3. Велика широта терапевтичної дії.

4. Можливість тривалого використання (роками).

5. Тривалий анти аритмічний ефект (не менш 12-24 год).

Причини порушення ритму серцевих скорочень:

1. в 90% випадків це результат ураження серця (ішемічна хвороба, міокардит, кардіосклероз, вади серця), в інших випадках можуть бути інфекційно-алергічні фактори (ревматизм, вірусні інфекції).

2. інтоксикація (серцевими глікозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантином, проти аритмічними засобами).

3. електролітні порушення (гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіперкаліємія, гіпокальціємія).

4. гормональні порушення.

5. вроджена патологія та ін.

Протиаритмічні засоби за показами до застосування:

1. Засоби, що усувають тахіаритмію і екстрасистолію:

• Мембраностабілізатори;

• β-адреноблокатори;

• препарати калію та магнію;

• серцеві глікозиди;

• стимулятори пуринергічних рецепторів.

2. Засоби, що усувають брадиаритмію і блокади серця:

• М-холіноблокатори;

• β-адреноміметики;

• симпатоміметики.

Підгрупа ІА (хінідиноподібні)

Блокують Na+ канали і уповільнюють деполяризацію. Блокують К+ канали і уповільнюють реполяризацію. Збільшують потенціал дії. Подовжують ефективний рефрактерний період.

• Зменшують автоматизм, збудливість та провідність.

• Мають «-« інотропну дію.

• Розширюють периферичні судини.

• Знижують артеріальний тиск (зменшують серцевий викид)

Покази до застосування:

1. Мерехтлива аритмія передсердь.

2. Шлуночкова і надшлуночкова пароксизмальна тахікардія.

3. Передсердні і шлуночкові екстрасистолії.

Небажані ефекти:

1. зменшення сили скорочень, зменшення артеріального тиску, порушення АВ-провідності, аритмогенна дія.

3. Диспептичні розлади (анорексія, нудота, блювання, діарея).

4. гіпотонія (так як препарат володіє α-адренолітичними властивостями) – хінідин.

5. порушення зору (так як препарат володіє холінолітичними властивостями) – хінідин.

6. тромбоцитопенія.

7. алергічні реакції.

Хінідин. Фармакокінетика.

Призначають всередину, є ЛФ для в/в введення (застосовують рідко, так як є небезпека виникнення артеріальної гіпотонії і серцевої недостатності). Біодоступність з ШКТ від 44 до 89%. Біотрансформується в печінці. Зв'язок з білками плазми крові 70-80% і може витісню вати інші ЛЗ (серцеві глікозиди, непрямі антикоагулянти). Час виникнення ефекту при прийомі всередину 1 – 2 год; тривалість – до 8 год. Кратність прийому 3-5 раз на добу (пов’язане з біотрансформацією в печінці).

Новокаїнамід. Фармакокінетика.

Вводять парентерально (в/м та в/в) і призначають всередину. Біодоступність 85%. Час виникнення максимальної концентрації в крові – 1 год ( при в/в введенні – 15-60 хв.). екскреція відбувається нирками в незміненому вигляді. Кратність призначення 4-6 разів на добу. При порушенні функції нирок, серця та печінки фармакокінетика змінюється. Необхідна корекція режиму дозування.

Дизопірамід (ритмилел, ритмодан, норпейс). Фармакокінетика.

Вводять парентерально (в/м, в/в) і всередину. Добре всмоктується. Біодоступність 70-85%. Зв'язок з білками плазми 20-30%. Не проникає через ГЕБ (гематоенцефалічний бар’єр). Час виникнення максимальної концентрації в крові 0,5 – 3 год (при прийомі всередину), тривалість дії 4-5год. Кратність – 3-4 рази на добу. Біотрансформується в печінці з утворенням метаболітів, які проявляють анти аритмічну властивість. Екскретується нирками: 40-60% в незміненому вигляді, інше у вигляді метаболітів.

Підгрупа ІВ (лідокаїн)

Блокують Na+ канали і уповільнюють деполяризацію. Підвищують проникність для К+ і прискорюють реполяризацію. Зменшують потенціал дії і ефективний рефрактерний період.

• Зменшують автоматизм, збудливість та провідність (менше ніж група ІА);

• На АВ-вузол слабка пригнічуючи дія.

Покази до застосування:

1. Шлуночкові тахіаритмії і екстрасистолії, при інфаркті міокарді (лідокаїн – 2% розчин в/в крапельно, 10% розчин в/м; мексилетин – в/в, перорально).

2. Аритмії, викликані серцевими глікозидами (дифеніл, лідокаїн).

Небажані ефекти:

1. Аритмогенна дія (порушення АВ-провідності і т.д)

2. Неврологічні (парестезії, тремор, порушення слуху, судоми).

3. Слабкість, сонливість, головокружіння, ейфорія, неспокій.

Лідокаїн. Фармакокінетика.

Вводять в/м, в/в (крапельно) і призначають всередину. Біодоступність з ШКТ менше 30%. При в/м введенні дія виникає лише через 30 хв і зберігається 3-4 год. В клініці найчастіше використовують в/в введення лідокаїну. При цьому ефективність виникає через декілька хвилин. З сечею виводиться переважно у вигляді метаболітів. Тому при нирковій недостатності є ризик виникнення кумуляції токсичних метаболітів.

Підгрупа ІС (пропафенон)

Блокують Na+ канали і значно уповільнюють швидку деполяризацію. Не впливають на мембранну проникність іонів калію.

Пропафенон – має β-адренолітичну властивість; аймалін – симпатолітичну; морацизин і етацизин – М-холінолітичну активність.

• Зменшують автоматизм, збудливість та провідність;

• Зменшують АВ-провідність;

• Виражена аритмогенність (10-15%).

Покази до застосування:

1. Шлуночкові, і в меншій мірі, передсерді тахіаритмії і екстрасистолії при неефективності інших ПАЗ.

Айманін. Фармакокінетика.

Вводять парентерально (в/м, в/в – крапельно) чи призначають всередину. З ШКТ погано всмоктується. При парентеральному введенні швидко зникає з плазми крові. Погано зв’язується з білками плазми крові. Біотрансформується в печінці і виводиться в незміненому вигляді нирками. Період напіввиведення близько 4 год. Кратність призначення 3-6 разів на добу.

Небажані ефекти:

1. Диспепсичні розлади (при прийомі всередину);

2. Артеріальна гіпотензія, проаритмогенна дія при швидкому введенні.

3. холестаз і навіть цирозні зміни в печінці.

Пропафенон (ритмонорма). Фармакокінетика.

Вводять в/в і призначають всередину. Біодоступність з ШКТ складає 50%. Час виникнення ефекту при прийомі всередину складає 1 год, а тривалість дії – 6-7 год. Кратність призначення 4 рази на добу. Зв’язування з білками плазми 95%. Елімінація відбувається нирками (20-40%) і печінкою.

Небажані ефекти:

1. Диспепсичні явища (відчуття оніміння в роті, гіркий смак, нудота, блювання).

2. Порушення зору, головокружіння, головний біль.

3. Алергічні реакції.

4. Ортостатична реакція (частіше у осіб похилого віку).

5. Проаритмогенна дія.

6. Лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

7. Рідко – кошмари, психічні порушення в вигляді страху і сплутаності свідомості, судоми.

ІІ клас – β-адреноблокатори

Механізм дії: порушують надходження кальцію і натрію в період спонтанної деполяризації. Прискорюють вихід іонів калію з клітини, скорочуючи цим фазу реполяризації. Суттєве значення має їх седативний вплив на ЦНС та благоприємний вплив на міокард. Але вони порушують надходження іонів натрію і кальцію всередину міокарду, цим самим послаблюючи скорочення серця і порушуєчи проведення збудження.

Дія на серце:

• Зменшують автоматизм СА-вузла;

• Знижують автоматизм і провідність АВ-вузла;

• Зменшують автоматизм волокон Пуркін’є;

• «-« ізотропний і хронотропний ефекти;

• Зменшують потребу міокарду в кисні.

• Зменшують артеріальний тиск.

Покази до застосування:

• Надшлуночкові тахіаритмії і екстрасистолії;

• Шлуночкові екстрасистолії, пов’язані з підвищенням автоматизму.

ІІІ клас – блокатори калієвих каналів (аміодарон)

Блокують калієві канали і зменшують реполяризацію. Подовжують потенціал дії та ефективний рефрактерний період. Блокують Na+ і Ca2+ канали. По дії їх можна віднести до ІА, ІІ і ІV класів.

• «-« ізотропний і хронотропний ефекти;

• Зменшують АВ-провідність.

• Зменшують потребу міокарду в кисні.

• Зберігають енергетичні ресурси міокарду (аденозин та глікоген).

• Знижують периферичний кровотік і АТ.

• Розширюють коронарні судини.

Аміодарон (кордарон). Фармакокінетика.

Вводять в/в або внутрішньо. Погано всмоктуються і підлягають присистемній біотрансформації в стінці кишечника і в печінці. Біодоступність приблизно 20%. Максимальна концентрація в крові виникає через 7 год. Зв'язок з білками плазми складає 90% (може витісняти інші засоби – серцеві глікозиди, гепарин та ін.). В перші дні практично не виводиться з організму, так як він накопичується в жировій тканині і м’язах серця. Ефект виникає через 3-4 дні постійного прийому. Після прийому дія зберігається протягом кількох днів до 4 тижнів. Кратність призначення 1 раз на добу. Елімінуються печінкою.

Покази до застосування:

1. Різні форми тахіаритмій і екстрасистолії, а тому числі аритмії, які стійкі до ПАЗ.

2. Ішемічна хвороба серця.

3. Стенокардія напруги.

Небажані ефекти:

1. Аритмогенна дія (порушення АВ-провідності, зниження частоти серцевих скорочень), гіпотензія;

2. При тривалому прийомі (кумулюють, Т1/2 до 100днів):

- неврологічні порушення (тремор, атаксія, парестезії);

- гіпо- та гіперфункція щитоподібної залози (так як препарат містить йод);

- фіброзні зміни в легенях;

- порушення функції печінки;

- жовтувато-коричневі відкладення в рогівці ока, порушення зору;

- фотодерматит (сіро-блакитне забарвлення), фото сенсибілізація і ін.

IVклас – блокатори Ca2+ каналів

Механізм дії: блокада потенціал залежних кальцієвих каналів L-типу (серцевий м’яз, гладенька мускулатура судин, а також бронхів, ШКТ, матки). Пригнічується перенос кальцію по каналам всередину клітини, цим самим сповільнюють спонтанну деполяризацію клітин.

Фармакодинаміка блокаторів кальцієвих каналів:

1. Серце:

• «-« ізотропний та хронотропний ефекти, зменшення серцевого викиду;

• Зменшення потреби міокарду в кисні;

• Зменшення автоматизму в СА-вузлі, автоматизну і провідності в АВ-вузлі;

• Кардіозахисна дія;

2. Гладенькі м’язи (розслаблення):

• Зменшення артеріального тиску;

• Зменшують спазм коронарних артерій;

• Зменшують мозковий вазо спазм і наслідки інсульту (цинаризин, німодипін);

• Зменшують бронхоспазм, тонус ШКТ, матки та ін..

3. Кров:

• Антиагрегація, зниження холестерину.

Фармакокінетика блокаторів кальцієвих каналів.

При прийомі всередину початок дії через 20-30 хв., але деякі (амлодипін, фелодипін) повільно поступають в кров (початок дії через 2 – 5 год.). при в/в введенні – через 1-3 хв. Сублінгвально (ніфедипні, амлодипін) – до 15 хв. Біодоступність 13-70% (характерний ефект первинного проходження). Зв'язок з білками 70 – 98%. Біотрансформуються в печінці з утворенням метаболітів. Виводяться переважно нирками: верапаміл – 6 год., дилтіазем – 3-4 год., ніфедипін – 4 год., фелодипін – 11-16 год., амлодипін – 30-50 год.

Покази до застосування:

1. Надшлуночкові екстрасистолії, тахіаритмії (верапаміл, дилтіазем).

2. ІХС (ішемічна хвороба серця).

3. Артеріальні гіпертензії.

4. Порушення мозкового кровообігу, мігрень (німодипін, цинаризин).

5. Порушення периферичного кровообігу, хвороба Рейно (амлодипін).

Побічні ефекти:

Верапаміл, дилтіазем: аритмогенність (брадиритмії, АВ-блокади та ін.), серцева недостатність, набряки на гомілках і щиколотках.

Вазотропні: гіпотензія, тахікардія (ніфедипін).

Покрасніння обличчя, головний біль, головокружіння, порушення зору, гіперплазія ясен, порушення функцій ШКТ, печінки, кашель, віддишка.

Взаємодія протиаритмічних засобів з різних класів:

При комбінації препаратів різних класів один з одним реакція організму непередбачена. Однак існують рекомендації щодо одночасного прийому протиаритмічних засобів різних класів.

Одночасно можна назначати:

1. ІА та ІВ класи;

2. І клас з ІІ класом;

3. ІВ (мексилетин) і ІІІ клас;

4. ІА і ІV класи.

Одночасно не можна назначати:

1. препарати з одного класу;

2. ІА чи ІС з ІІІ класом;

3. ІІ та ІІІ класів;

4. II та IV класів.