Непосредственные причины опухолей (теории канцерогенеза)

1. Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздействием биологических канцерогенов – вирусов.

На сегодняшний день существует три «доказанных» онковируса:

• ДНК-вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или назофарингеальный рак);

• вирус паппиломы человека (вызывает рак шейки матки);

• ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолейкоз).

• ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-3 (вызывает предположительно саркому Капоши);

• вирус гепатита В (вызывает предположительно рак печени).

ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др.

РНК-вирусы (онкорновирусы), чаще всего это ретровирусы, имеющие фермент обратная транскриптаза (синтез молекул ДНК на информационной РНК вируса).

2. Физико-химическая теория Вирхова.

Физические канцерогены

• Высокая (реже низкая) температура.

Повторные ожоги могут вызвать так называе­мый «ожоговый» бытовой рак «кангри» (в северных областях Индии при использовании для со­гревания глиняных горшков с горячими уг­лями, укрепляемых под одеждой на животе).

У северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи - горячей рыбы.

• Механическое раздражение (например, зубными протезами).

• Ионизирующая радиация.

К ионизирующей радиа­ции относятся рентгеновское излучение(кван­товое электромагнитное излучение), α-излучение (поток положительно заряженных ядер гелия, обладает высокой ионизирующей, но малой про­никающей способностью), -излучение (поток элек­тронов со сравнительно высокой проникающей, но низ­кой ионизирующей способностью), γ-излучение (кван­товое электромагнитное излучение с длиной волны, меньшей, чем у рентгеновского излучения). Поток ней­тронов (электрически нейтральных частиц) обладает высокой проникающей способностью и, сталкиваясь с атомами различных веществ, вызывает вторичное α-, -, γ-излучение.

У людей рентгеновские лучи могут быть причиной так называемого профессиовального («рентгеновский» рак кожи и лейкоз у рентгенологов) и ятрогенного рака (опухоли, возни­кающие после врачебного лечения).

• Солнечная и ультрафиолетовая радиация. Длительное воздействие УФ спектра солнечных лучей является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки).

Химические канцерогены

1. Органические канцерогены

   • полициклические углеводороды (ПАУ) - наибо­лее важные из них, «сильные» канцерогены, бенз(а)пирен (содержится в сигаретах, в почве, в выбросах вулканов) и диметилбенз(а)антрацен; становятся ко­нечными канцерогенами в организме, превращаясь в соответствующие эпоксиды;

   • ароматические амины и амиды - нафтиламин, бензидин вызывают про­фессиональный рак мочевого пузыря;

   • аминоазосоединения - ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол;

   • нитрозосоединения - диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, этил- и диэтилнитрозомочевина; могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище; кроме того, вторичные амины могут образовы­ваться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в ни­триты

   • афлатоксины - вещества, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражающей пи­щевые продукты (особенно арахис);

   • другие органические канцерогенные вещества, отно­сящиеся к различным классам соединений - уретан, этионин, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины, эпоксиды, лактоны, винилхлорид, пластмассы, липидные перекиси и др.

2. Неорганические канцерогены: хром, мышьяк (примесь его в сигаретах в 15 раз превышает его мак­симально допустимое количество), кобальт, никель (содержится в табачном дыме), бериллий, свинец, кадмий и др.

Асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал, найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны.

3. Лекарственные канцерогены

• Рентгеноконтрастный препарат торотраст (включавший окись тория) применялся в 1930-1945 годах для диагностических целей при заболеваниях печени и селезенка и способствовал спустя 15–20 лет возникновению злокачественных опухолей. Отлагаясь в костях близ кроветворных тканей, природный торий-232 становится источником гораздо более опасных для организма изотопов - мезотория, тория-228, торона.

• Противоопухолевые лекарства - некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации (например, лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака).

• Эстрогены – вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в рак эндометрия.

Предполагаемый механизм образования ДНК-повреждающих реактивных метаболитов в процессе обмена эстрогенов (J.Liehr, 1990) заключается в том, что благодаря ферментативным реакциям в тканях-мишенях (молочная железа, эндометрий и др.) из классических эстрогенов типа эстрадиола или эстрона образуются катехолэстрогены, в ходе метаболического восстановительного цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны и их производные, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов, которые могут повреждать белки и ДНК.

Диэтилстилбэстрол – синтетический эстроген, использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами.

• Стероидные гормоны – использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом, описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

• Препараты различных групп, вызывающие гинекомастию (некоторые с известным стероидным эффектом, механизм действия других неясен), которая является предраковым заболеванием (рак молочной железы у мужчин): изониазид, ранитидин, метронидазол, метилдофа, эналаприл, амиодарон.

3. Полиэтиологическая теория объединяет две выше упомянутые теории.

4. Генотоксическая (современная) теория

Превращение нормальной клетки в опухолевую является результатом стойких из­менений в геноме клетки. Т.е. все канцерогены генотоксичны, поскольку вызывают повреждение ДНК. С от­крытием молекулярных механизмов канцерогенеза появился новый взгляд на этиологию – генотоксическая теория. Вирусы, физические факторы и химические вещества - это только виды канцерогенов.

3. Стадии опухолевого роста. Общие закономерности развития опухолей.