Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. atheros — кашица и sclerosis — уплотнение) — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, вызванное нарушениями жирового и белкового обмена веществ. Характерны очаговые отложения во внутренней оболочке сосудов белков и липидов с последующим разрастанием вокруг них соединительной ткани.

Атеросклерозом болеет большинство населения мира, однако особенно широко заболевание распространено в странах Европы и Северной Америки. Оно поражает людей начиная с 25–30 лет, в этой возрастной группе мужчины болеют в 5 раз чаще женщин, хотя после 45–50 лет эти различия менее ярки, а после 70 лет атеросклероз выражен одинаково у мужчин и женщин. Осложнения атеросклероза, вне зависимости от пола, — основная причина смертности населения мира.

Этиология атеросклероза окончательно не установлена, хотя признано, что это полиэтиологическое заболевание обусловлено сочетанием изменений жирового и белкового обмена с повреждениями эндотелия артерий.

 Факторы риска развития атеросклероза: возраст, пол, наследственность, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, гормональные факторы, стрессовые ситуации, ожирение, гиподинамия, вирусы (см. ).

 Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия) — основной фактор риска, вызванный нарушением соотношения в крови липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) с липопротеинами высокой и очень высокой плотности (ЛПВП и ЛПОВП). Это соотношение при атеросклерозе составляет 5:1 и более (в норме — 4:1). Установлено, что 65% случаев атеросклероза связано с ростом содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП и около 35% — со снижением уровня ЛПВП. Этот фактор риска включает и триглицеридемию.

Гиперлипидемии

Все факторы риска нарушают жиробелковый обмен, вызывая гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, значительное прогрессирующее повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП, появление модифицированных апо--липопротеинов. Механизмы этих нарушений обмена различны, хотя могут дополнять друг друга в патогенезе атеросклероза.

Обязательно сочетание гиперлипидемии с гиперхолестеринемией, причём нарушения жиробелкового обмена, очевидно, начинаются с изменения обмена холестерина. Нарушение баланса холестерина возможно за счёт избыточного поступления холестерина с пищей, избыточного синтеза или нарушения его выведения из организма. В любом случае возникает дислипопротеинемия, т.е. нарушение содержания липопротеинов в плазме крови и изменение соотношения их фракций. В зависимости от причины выделяют гиперлипидемии генетические (первичные), вторичные и алиментарные (связанные с особенностями питания) (см. ).

Патогенез атеросклероза

Роль ЛПНП-рецепторов клеточных мембран в развитии атеросклероза, по-видимому, универсальна, но при наследственных нарушениях липидного обмена дефицит ЛПНП-рецепторов цитомембран первичен, а при вторичных или алиментарных гиперлипопротеинемиях и гиперхолестеринемиях он вторичен и служит важнейшим звеном патогенеза атеросклероза. Так, гиперлипидемия может быть связана с инфильтрацией внутренней оболочки артерий экзогенным или эндогенным холестерином. Механизм инфильтрации — блокада ЛПНП-рецепторов мембран клеток печени, надпочечников, фибробластов, лимфоцитов, эндотелиоцитов избыточным количеством ЛПНП, ЛПОНП, модифицированными апо--липопротеинами, угнетение регулируемого обмена липопротеинов. В этих условиях клетки макрофагальной системы — моноциты, макрофаги, эндотелиоциты и другие, обладающие рецепторами к ЛПНП и модифицированным липопротеинам («скевенджер-рецепторы»), а также рецепторами к Fc-фрагментам иммунных комплексов, осуществляют нерегулируемый (ненасыщаемый) обмен липопротеинов. Холестерин различных типов липопротеинов поступает в лизосомы макрофагов, а его излишки должны быть удалены с помощью ЛПВП. При гиперлипидемии система выведения холестерина недостаточна, происходит его скопление в макрофагах, гладкомышечных клетках сосудистых стенок, в результате возникают пенистые, или ксантомные клетки. Таким образом, при атеросклерозе нерегулируемый обмен липопротеинов преобладает над регулируемым обменом ЛПНП и ЛПОНП.

В патогенезе атеросклероза гиперлипидемия и дислипопротеинемия сочетаются с повреждением эндотелия, что ведёт к началу образования атеросклеротической бляшки. Повреждающие эндотелий факторы:

 гиперлипидемия;

 гиперкатехоламинемия;

 иммунные комплексы и другие компоненты иммунной системы;

 токсины, вирусы;

 гемодинамические воздействия (гипертензия, спазмы и парезы сосудов, реологические нарушения и др.).

Обычно влияние нескольких повреждающих факторов.

Сочетания изменений различных параметров крови с повреждением внутренней оболочки артерий лежат в основе большинства теорий атеросклероза, подтверждённых клинически (см. ).

Основные этапы патогенеза атеросклероза

До появления морфологических изменений во внутренней оболочке артерий возникает атерогенная дислипопротеинемия, гиперхолестеринемия с уровнем холестерина свыше 250–300 мг%. Появляются модифицированные липопротеины, происходит их интенсивный захват ЛПОНП-рецепторами и скевенджер-рецепторами эндотелиоцитов.

Начало образования атеросклеротической бляшки и атеросклероза как болезни — повреждение эндотелия, повышение его проницаемости. В результате во внутреннюю оболочку артерий проникает большое количество липопротеинов и других компонентов плазмы крови. Развивается субэндотелиальный мукоидный отёк. После слущивания части повреждённых эндотелиоцитов возможен контакт тромбоцитов с базальной мембраной внутренней оболочки, часть эндотелиальных клеток теряет антикоагулянтные свойства.

Повреждённые эндотелиоциты выделяют адгезивные молекулы (ICAM-1, VCAM-1, LFA-1), что приводит к прилипанию к эндотелию тромбоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Тромбоциты выделяют трансформирующий фактор роста (ТФР). Моноциты проникают в субэндотелиальное пространство и превращаются в макрофаги, синтезирующие цитокины (ИЛ-1, ФНО, ТФР, фактор роста фибробластов и др.). Последние вызывают хемотаксис и клеточную пролиферацию. Цитокины лимфоцитов также обеспечивают хемотаксис клеток, участвующих в иммунном воспалении.

Макрофаги, тромбоциты, повреждённый эндотелий выделяют ТФР, стимулирующий гладкомышечные клетки стенки артерий. Гладкомышечные клетки мигрируют во внутреннюю оболочку, где начинают синтезировать протеогликаны, коллаген, эластин, необходимые для построения коллагеновых и эластических волокон. При этом синтезируемые типы коллагена обеспечивают сродство липопротеинов к скоплениям гладкомышечных клеток, это также способствует накоплению липидов.

Во внутренней оболочке артерий происходит пероксидация липопротеинов под влиянием макрофагальных цитокинов. Возникают комплексы липопротеинов с протеогликанами, происходит захват последних макрофагами и гладкомышечными клетками. При этом в миоцитах возможно нерегулируемое поглощение модифицированных ЛПОНП. В макрофагах и гладкомышечных клетках истощается система утилизации, прежде всего лизосом. Когда цитоплазма загружена липидами, возникают ксантомные клетки. В дальнейшем происходит разрушение макрофагов, гладкомышечных и ксантомных клеток, что способствует накоплению экстрацеллюлярных липидов.

По мере прогрессирования заболевания в атеросклеротической бляшке образуются сосуды, нарастают процессы склероза и гиалиноза, происходит некроз центра бляшки и её обызвествление (рис. 10-1).

В пато- и морфогенезе атеросклероза выделяют несколько стадий: долипидную, стадии липоидоза, липосклероза и осложнённых поражений. Существуют макроскопическая и микроскопическая классификации этих стадий. Разница между ними в том, что микроскопическая классификация включает на одну стадию больше. Это так называемая долипидная стадия атеросклероза, когда описанные выше изменения предшествуют накоплению липидов во внутренней оболочке, видному невооружённым глазом. Названия отдельных стадий отражают процессы, происходящие в атеросклеротической бляшке.

 Долипидная стадия не имеет клинической симптоматики. Характерны прогрессирующая гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, дислипопротеинемия, гипофосфатемия и другие изменения, отражающие нарушения метаболизма при атеросклерозе. Вследствие того, что внутренняя и часть средней оболочки крупных и средних артерий получают питание за счёт диффузии из кровотока, все изменения в крови ведут к морфологическим изменениям внутренней оболочки. Вначале происходит повышение проницаемости эндотелия (выраженный пиноцитоз эндотелиоцитов, накопление в них липидных капель, исчезновение гликокаликса, раскрытие межэндотелиальных стыков). Пролиферация гладкомышечных клеток, синтезирующих протеогликаны, способствует подэндотелиальному мукоидному отёку внутренней оболочки, дистрофии и слущиванию эндотелиоцитов. Накопление во внутренней оболочке белков плазмы, гликозаминогликанов создаёт благоприятные условия для фиксации ЛПНП, ЛПОНП, холестерина, апо--липопротеинов, фибриногена и др. (см. ).

 Уже на этой стадии во внутренней оболочке происходит трансформация моноцитов в мононуклеарные фагоциты. Они захватывают ЛПНП, транспортируют их во внутреннюю оболочку, секретируют большое количество цитокинов, в том числе ТФР, способствующий пролиферации гладкомышечных клеток. Макрофаги выделяют также коллагеназу, эластазу, расщепляющие коллагеновые и эластические волокна, а также липопротеинлипазу, обеспечивающую распад липопротеинов и их фагоцитоз. Кроме того, макрофаги выделяют свободнорадикальный кислород, участвующий в окислении липидов, активной утилизации липопротеинов, образовании иммунных

Рис. 10-1. Патогенез атеросклероза. Сокращения: ФР — фактор роста, ТрФР — фактор роста из тромбоцитов, ГМК — гладкомышечная клетка

комплексов. Цитокины моноцитов обеспечивают миграцию во внутреннюю оболочку артерий T- и B-лимфоцитов, взаимодействующих с поверхностными антигенами макрофагов, гладкомышечных клеток, эндотелиоцитов.

 Таким образом, иммунные реакции предшествуют макроскопическим изменениям во внутренней оболочке. Очевидно, долипидная стадия продолжается до тех пор, пока функционируют системы, обеспечивающие выведение из оболочки артерий липопротеинов и других метаболитов. После истощения этих систем процесс переходит в следующую стадию, когда прогрессирующие морфологические изменения видны невооружённым глазом.

 Стадия липоидоза, или жировых пятен и полосок (рис. 10-2). В эту стадию происходит очаговая инфильтрация внутренней оболочки артерий холестерином, липопротеинами, белками плазмы, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными и ксантомными клетками. Выражены набухание и деструкция эластических мембран. Очаги атеросклероза имеют жёлтый или серо-жёлтый цвет, не возвышаются над поверхностью внутренней оболочки, но хорошо видны (рис. 10-3). Они получили название жировых пятен и полосок, возникают в первую очередь на задней стенке аорты, в местах отхождения её ветвей, а также в крупных артериях (см. ).

 Стадия липосклероза, или фиброзных бляшек, начинается с разрастания во внутренней оболочке вокруг очага отложения липидов, липопротеинов, холестерина соединительной ткани. При этом происходит пролиферация гладкомышечных клеток и макрофагов, присутствуют T- и B-лимфоциты, плазматические и ксантомные клетки. Бляшки становятся плотными, белого или бело-жёлтого цвета, овальной или округлой формы, выступают в просвет сосуда (рис. 10-4). В аорте и крупных артериях часто слияние бляшек друг с другом, что придаёт внутренней поверхности сосудов бугристый вид. Верхний фиброзный слой бляшки, обращённый в просвет сосуда и покрытый дистрофически изменённым эндотелием, носит название «покрышка бляшки». В краях бляшки происходит новообразование сосудов (vasa plaquorum), через них также поступают липопротеины и плазменные белки, способствуя росту фиброзных бляшек. При увеличении в размерах они сужают просвет артерии.

 Стадия осложнённых поражений включает атероматоз, изъязвление и кальциноз фиброзной бляшки (рис. 10-5).

 Атероматоз. Характерны омыление и распад липидов с образованием кристаллов холестерина в центре бляшки, разрушение прилежащих коллагеновых и эластических волокон. В результате образуется

Рис. 10-2. Атеросклеротические изменения в артерии: 1 — межклеточные липиды; 2 — пенистые клетки

Рис. 10-3. Липоидоз интимы артерии. Окраска суданом III (лупа)

атероматозный кашицеобразный детрит. Вокруг него в бляшке расположены ксантомные клетки, активные T-лимфоциты, фрагменты циркулирующих иммунных комплексов, плазматические клетки. Покрышка бляшки нередко гиалинизирована. Средняя оболочка артерий под бляшкой атрофична, что способствует образованию аневризм. В бляшке много vasa plaquorum.

• Изъязвление возникает после кровоизлияния в атероматозные массы атеросклеротической бляшки с образованием интрамуральной гематомы. При этом происходит разрыв покрышки бляшки, тромботические и атероматозные массы выпадают в просвет сосуда и могут стать источником тромбоэмболии. Бляшка имеет вид атероматозной язвы с подрытыми, неровными краями и дном, образованным мышечной тканью или наружной оболочкой сосуда. Дефект внутренней оболочки

Рис. 10-4. Атеросклеротические изменения в артерии. Фиброзная бляшка: 1 — пенистые клетки; 2 — фиброзная капсула; 3 — гладкомышечные клетки; 4 — липидное ядро

Рис. 10-5. Атеросклеротические изменения в артерии. Стадия осложнённых поражений: 1 — тромб; 2 — изъязвление; 3 — кальцификация; 4 — кровоизлияние

в области атероматозной язвы часто прикрыт тромботическими массами.

 Кальциноз завершает морфогенез атеросклеротической бляшки осаждением в ней солей кальция. Происходит обызвествление, или петрификация бляшки. Она приобретает каменистую плотность и состоит из плотных, ломких пластинок.

Нередко сочетание в одном сосуде различных стадий атеросклероза, что указывает на волнообразное прогрессирующее течение заболевания. Все описанные изменения фиброзных бляшек приводят к стенозированию, тромбозу и окклюзии артерий. С этим связаны клинико-анатомические формы атеросклероза. Клинические проявления зависят от локализации и распространённости процесса. При этом медленное стенозирование сосуда атеросклеротической бляшкой вызывает нарастающую ишемию ткани, её атрофию, склероз и хроническую сосудистую недостаточность. Развитие

коллатерального кровообращения может привести к перераспределению крови в смежных сосудистых бассейнах и появлению «синдрома обкрадывания». При котором компенсация кровоснабжения тканей в районе стенозированной артерии происходит за счёт ухудшения кровоснабжения близлежащих органов. Быстрая окклюзия питающей артерии обычно связана с осложнённым течением атеросклеротической бляшки и приводит к острой недостаточности кровоснабжения, развитию инфаркта или гангрены органа. Кроме того, образовавшаяся атеросклеротическая аневризма может вызвать расслаивание и разрыв стенки артерии с последующим массивным кровотечением.