Острое воспаление Стадии острого воспаления

Выделяют связанные между собой стадии острого воспаления: повреждение (альтерацию), экссудацию и пролиферацию. Обычно трудно уловить грань между повреждением ткани и выделением клетками медиаторов воспаления. Однако без морфобиохимических изменений при повреждении не может быть включена сосудистая реакция, возникающая после очень краткого латентного периода.

Стадия повреждения

Повреждение (альтерация) тканей и клеток — начальная, пусковая стадия воспаления, протекающая с выделением медиаторов воспаления. Эти изменения вызваны действием агрессоров и ответных защитных, преимущественно местных реакций организма. Различают биохимическую и морфологическую фазы альтерации.

 Биохимическая фаза. Для нарушений метаболизма в зоне первичной альтерации, вызванной непосредственно повреждающим фактором, свойственно преобладание процессов катаболизма: протеолиза, липолиза, гликолиза. Это ведёт к водно-электролитным расстройствам, изменению физико-химических параметров, развитию ацидоза в зоне воспаления.

 Нарушения энергетического и углеводного обменов подразумевают активацию анаэробного гликолиза и развитие лактацидоза вследствие повреждения митохондрий, накопления продуктов, разобщающих процессы окисления и фосфорилирования (ионов кальция, высших жирных кислот). В зоне альтерации увеличено количество АДФ, АМФ и неорганического фосфата, активирующих ферменты гликогенолиза и гликолиза. Изменения физико-химических параметров в зоне воспаления проявляются местным повышением температуры, гиперосмией, гиперионией, дисионией, гиперонкией, ацидозом, гипергидратацией. Повышение осмотического давления связано с разрушением клеток и выходом из них электролитов. Развитие энергетического дефицита нарушает эффективность работы ионных каналов, что приводит к накоплению во внеклеточном пространстве ионов калия. Это изменяет электрический заряд плазмолеммы клеток, коллоидное состояние цитозоля, способствует развитию гиперосмии. Повышение онкотического давления обусловлено нарастающим протеолизом, разрушением клеток, выходом в зону воспаления плазменных белков, в первую очередь альбуминов. Гиперонкия и гиперосмия в зоне воспаления активируют экссудацию. Все эти расстройства обеспечивают повышение проницаемости сосудистых стенок вследствие неферментативного гидролиза базальных мембран, активации лизосомальных ферментов, повреждающих клеточные и внеклеточные структуры, влияние на рецепторы сосудов, что нарушает регуляцию их тонуса и ведёт к сосудистым реакциям. Ацидоз, раздражая нервные окончания, способствует возникновению боли.

 Биохимические изменения приводят к образованию хемоаттрактантов — веществ, осуществляющих хемотаксис, т.е. направленное движение в очаг повреждения фагоцитов и клеток, продуцирующих медиаторы воспаления. К хемоаттрактантам относят иммуноглобулины М и G, C-реактивный белок, ИЛ-1, 8, ФНО-, компоненты системы комплемента C_5а, C_3а, микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, лейкотриен B₄, тромбоксан A₂, катионные белки, брадикинин, продукты деградации фибрина и коллагена, иммунные комплексы. Ряд микроорганизмов выделяет вещества, вызывающие отрицательный хемотаксис или блокирующие движение фагоцита. Хемоаттрактанты могут быть специфическими для определённого вида фагоцитов или обладать универсальным действием на все лейкоциты. После рецепторного взаимодействия хемоаттрактантов и фагоцита происходит его движение, обеспечиваемое микрофиламентами и микротрубочками. Хемоаттракция — процесс каскадный. По мере его нарастания кооперация клеток не только нарастает количественно, но и становится разнообразнее. Более разнообразно и действие продуцируемых клетками веществ, они влияют на более широкий круг реакций, в том числе усиливающих или модулирующих хемоаттракцию. Хемоаттрактанты плазмы крови синтезируют собственные клетки и микроорганизмы.

 Непосредственно после повреждения происходит выделение из тканей просеринэстеразы, тромбина, кинина и других хемотаксических факторов, а при повреждении сосудов — фибриногена и активированных компонентов комплемента. Активация просеринэстеразы и подобных ферментов при любом повреждении клеток запускает серию молекулярных превращений, приводящих к выделению медиаторов воспаления. Важна степень очаговой концентрации бактериальных хемоаттрактантов, не только привлекающих в зону повреждения клетки — продуценты медиаторов воспаления, но и вызывающих их деструкцию. В результате в очаг повреждения поступают клетки, продуцирующие медиаторы воспаления: лаброциты, базофильные и эозинофильные гранулоциты, моноциты, клетки APUD-системы, тромбоциты. Определённую роль в хемоаттракции играют резидентные макрофаги, продуцирующие цитокины.

 Морфологическая фаза. Все эти клетки создают первичную клеточную кооперацию, знаменующую начало морфологической фазы воспаления. Для клеточной кооперации в очаге повреждения характерны ауторегуляторные механизмы, цикличность развития и разделение функций. Особое место в клеточной кооперации и во всём воспалительном процессе принадлежит макрофагам, входящим в систему фагоцитирующих мононуклеаров.

 Каждая из этих клеток содержит около 100 биологически активных веществ, участвующих в регуляции многих разнообразных процессов в организме. Одновременно макрофаги выступают как фагоциты, хотя фагоцитоз с целью уничтожения возбудителей — не основная задача макрофагов. В большинстве случаев фагоцитоз необходим для выполнения других, более сложных функций. Макрофаг — одна из главных антигенпредставляющих клеток. Фагоцитируя повреждающие факторы, прежде всего биологической природы, макрофаги определяют их антигенные детерминанты, информация о них поступает в иммунную систему. Эти клетки в значительной степени регулируют воспаление, в том числе включение реактантов острой фазы и через них — всех систем организма в воспалительный процесс. Макрофаги участвуют в развитии пролиферации и репарации, образуя факторы роста и ангиогенеза. Вероятно, с ними связан нестерильный иммунитет, они обеспечивают апоптоз и множество других реакций организма. Макрофаг оказывает хемотаксическое действие, участвуя в создании первичной клеточной кооперации в очаге воспаления. Помимо этого, он, вырабатывая колониестимулирующий фактор, усиливает образование и дифференцировку в костном мозгу предшественников гранулоцитов. С помощью ИЛ-1, -интерферона, цитокинов и факторов роста макрофаг стимулирует функции эндотелиоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в очаге воспаления. Тем самым макрофаг, являясь клеткой местного воспалительного очага, способствует включению в процесс других систем организма.

 В очаге повреждения все эти клетки обеспечивают выброс тканевых медиаторов, вызывая начало воспалительного процесса. Кроме того, при повреждении сосудов происходит высвобождение вазоконстрикторных веществ, образованных тромбоцитами и эндотелием (эндотелина, катехоламинов, тромбоксана A₂, простагландина F_2, лейкотриенов). Характерно рефлекторное повышение тонуса вазоконстрикторов, снижение активности вазодилататоров повреждённых сосудов. Такое расстройство кровообращения направлено на локализацию зоны воспаления, повреждающего фактора и уменьшение кровопотери. Поэтому первая реакция микроциркуляторных сосудов на действие медиаторов воспаления — спазм, длящийся от нескольких секунд до нескольких минут, с замедлением кровотока и стазом эритроцитов в капиллярах. Это приводит к ишемии тканей, ослаблению тканевого дыхания в них, нарастанию гликолиза и ацидоза, активизации перекисного окисления липидов, приводящего к повреждению мембранных структур клеток. Всё это усиливает повреждение тканей и образование медиаторов воспаления. Важнейшие из медиаторов — биогенные амины, прежде всего гистамин и серотонин. Гистамин вызывает острую дилатацию сосудов микроциркуляторного русла, что повышает сосудистую проницаемость и способствует отёку ткани, усиливает слизеобразование и сокращение гладкой мускулатуры. Серотонин также повышает сосудистую проницаемость и сокращение гладкомышечных клеток. Повреждение клеток вызывает выделение кислых липидов — источников таких медиаторов воспаления, как лейкотриены C₄, D₄, E₄, эозинофильный хемотаксический фактор A (обусловливает тканевую эозинофилию), фактор активации тромбоцитов, простагландины. Последние повреждают сосуды микроциркуляторного русла и повышают их проницаемость, усиливают хемотаксис, способствуют пролиферации фибробластов. В образовании медиаторов велика роль лаброцитов, базофильных и нейтрофильных лейкоцитов.

 Под действием медиаторов в результате биохимических реакций в соединительных тканях зоны воспаления происходит деполимеризация белково-гликозаминогликановых комплексов, появление свободных аминокислот, уроновых кислот, аминосахаров, полипептидов, низкомолекулярных полисахаридов. Это приводит к повышению осмотического давления в тканях, их набуханию, задержке в них жидкости. Увеличение количества продуктов жирового и углеводного обмена (жирных кислот, молочной кислоты) усиливает ацидоз тканей и гипоксию.

Накопление в зоне альтерации медиаторов воспаления, обладающих сосудорасширяющим действием (кининов, простагландина E₂, аденозина, компонентов комплемента и др.), приводит к смене спазма сосудов микроциркуляции на артериальную гиперемию. Происходит расширение артериол, капилляров, венул, увеличение количества функционирующих капилляров, линейной и объёмной скорости кровотока, возрастание лимфообразования и лимфооттока. Развитие артериальной гиперемии обусловлено также усилением парасимпатических нервных влияний вследствие увеличения высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний и повышения чувствительности рецепторов к нему. В области воспаления вазоконстрикторные нервные и гуморальные влияния сохранены, но сосуды утрачивают способность реагировать на них. Кроме того, расширение артериол — следствие аксон-рефлекторного возбуждения вазодилататоров. На этом этапе увеличен выход плазмы крови из сосуда вследствие повышения местного гидростатического давления в артериальном отделе капилляра. Артериальная гиперемия в зоне воспаления повышает доставку кислорода к тканям, что усиливает образование свободных радикалов кислорода, обладающих бактерицидным эффектом.

Очень важна первичная активация плазменных медиаторов воспаления: системы комплемента, плазмина и свёртывающей системы крови. Это результат прямого или опосредованного действия повреждающего фактора, тканевых медиаторов воспаления и биологически активных продуктов с вазомоторным действием.

Таким образом, в стадии альтерации возникают биохимические и морфологические процессы, приводящие к включению местных реакций в виде изменений микроциркуляции, развития некробиоза и некроза тканей в очаге повреждения, а также к вовлечению регуляторных систем всего организма. По этой причине стадия альтерации имеет важнейшее самостоятельное значение, без неё не возникнут экссудативная и некротическая реакции, определяющие характер и динамику всего воспаления, может запаздывать реакция иммунной системы, что имеет тяжёлые последствия.

Стадия экссудации

Эта стадия возникает в разные сроки после повреждения клеток и тканей в ответ на действие медиаторов воспаления, особенно плазменных медиаторов, возникающих при активации трёх систем крови — кининовой, комплементарной и свёртывающей. Все компоненты этих систем существуют в крови в виде предшественников и начинают функционировать только после воздействия определённых активаторов. В плазме крови присутствует и система ингибиторов, уравновешивающих действие активаторов.

Медиаторы кининовой системы — брадикинин и калликреин. Брадикинин усиливает сосудистую проницаемость, вызывает чувство боли, обладает выраженным гипотензивным действием. Калликреин осуществляет хемотаксис лейкоцитов, но главное его значение — активация фактора Хагемана, т.е. включение в воспалительный процесс системы свёртывания крови и фибринолиза. Фактор Хагемана инициирует свёртывание крови, активирует плазменные медиаторы воспаления и сам выступает как медиатор, повышая проницаемость сосудов, усиливая миграцию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов. В результате система свёртывания крови становится компонентом воспалительной реакции. Система комплемента состоит из специальных белков плазмы крови, вызывающих лизис бактерий и клеток. Кроме того, ряд компонентов комплемента, прежде всего C_3b и C_5b, повышают проницаемость сосудов, усиливают хемотаксическую активность нейтрофилов и макрофагов. Комплексное действие клеточных и плазменных медиаторов воспаления, других продуктов, накапливающихся в зоне местного нарушения гомеостаза и вызывающих изменение проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов, поступление в зону воспаления из крови клеточных элементов приводят к развитию стадии экссудации. Эта стадия имеет следующие компоненты, приводящие к образованию экссудата:

 сосудистые реакции в очаге воспаления;

 собственно экссудация;

 эмиграция форменных элементов крови.

Возникающие при развитии воспаления сосудистые реакции означают расширение сосудов микроциркуляторного русла, усиление притока крови к очагу воспаления (активная гиперемия), замедление венозного оттока (пассивная гиперемия). Замедление оттока крови связано с внутрисосудистыми и внесосудистыми факторами.

 Внутрисосудистые факторы: нарушение реологических свойств крови (сладж, микротромбоз, гемоконцентрация), пристеночное стояние лейкоцитов, изменение свойств сосудистой стенки и повышение её проницаемости.

 Внесосудистые факторы: отёк и экссудат, сдавливающие венулы.

В результате происходит замедление кровотока, расширение капилляров и венул, увеличение в них гидродинамического давления. Всё это обусловливает снижение парциального напряжения кислорода в капиллярах и развитие гипоксии в зоне воспаления. На фоне венозной гиперемии экссудация, эмиграция лейкоцитов и фагоцитоз наиболее выражены. Нарастающее замедление кровотока при толчкообразном и маятникообразном движении крови приводит к его полной остановке — венозному стазу. Кроме того, прекращение кровотока способствует изоляции зоны воспаления от окружающих тканей, уменьшению всасывания веществ из этой зоны. Активная гиперемия усиливает оксигенацию очага воспаления, что способствует образованию активных форм кислорода, притоку гуморальных факторов защиты (комплемент, пропердин, фибронектин и др.), лейкоцитов, моноцитов, тромбоцитов и других клеток крови. Развитию экссудации способствуют следующие факторы.

 Увеличение гидродинамического и, следовательно, фильтрационного давления при активной гиперемии.

 Возрастание площади экссудации, связанное с расширением сосудов, увеличением числа функционирующих капилляров.

 Повышение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления, что обеспечивает перемещение жидкости по градиенту концентрации из зоны более низкого давления в область более высокого.

 Увеличение проницаемости сосудистой стенки в результате разрушения в ней гликозаминогликанов, белков базальной мембраны и основного вещества, а также вследствие некроза и слущивания эндотелия под влиянием медиаторов воспаления, кислородных радикалов, ферментов, катионных белков и цитокинов.

 Увеличение транспорта через цитоплазму эндотелиоцитов путём микропиноцитоза.

Одновременно с экссудацией плазмы крови происходит эмиграция лейкоцитов из сосудов в ткани, что приводит к образованию экссудата — богатой белком жидкости (более 2,5 г/л белка, удельный вес более 1020 г/л), содержащей форменные элементы крови, остатки распавшихся тканей и нередко возбудителей воспаления. Экссудация имеет несколько этапов: краевое стояние лейкоцитов и прохождение лейкоцитов через стенку микрососудов.

 Краевое стояние лейкоцитов. Действие хемотаксических факторов очага воспаления, замедление скорости кровотока, повышение гидродинамического давления приводят к перемещению лейкоцитов, менее плотных, чем другие клетки крови, из осевого цилиндра и приближению их к стенке сосудов. Этот этап предшествует эмиграции лейкоцитов в окружающую ткань. Предварительно лейкоциты должны перейти в активированное состояние, чтобы воспринимать сигналы хемоаттрактантов.

 В нормальных условиях адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов мешает отрицательный заряд тех и других клеток, их отталкивание друг от друга. При развитии экссудации под влиянием медиаторов воспаления в процесс вступают двухвалентные катионы плазмы: Ca²⁺, Mn²⁺ и Mg²⁺. Они меняют отрицательный заряд эндотелия на положительный, чему способствует нарушение работы Na⁺-K⁺-зависимой АТФазы, накопление в зоне воспаления ионов H⁺ и K⁺. В результате отрицательно заряженные лейкоциты притягиваются к сосудистой стенке. Основной механизм прилипания лейкоцита к эндотелию — лигандрецепторное взаимодействие между лейкоцитами и сосудистой стенкой, причём появление рецепторов (молекул адгезии) индуцируют медиаторы воспаления. До активации лейкоцита молекулы адгезии находятся во внутриклеточных гранулах, их высвобождение происходит под влиянием лейкотриена B₄, ИЛ-1, 8, -интерферона, ФНО-, липополисахаридов бактерий. Адгезию лейкоцитов обеспечивают также комплемент (фракции C_5a, C₁, C₃) и Fc-фрагменты IgG. Они связывают соответствующие рецепторы на мембранах лейкоцитов, вызывая их активацию и хемоаттракцию к эндотелию сосудов. Выпадение фибронектина на эндотелиоцитах и коллагеновых волокнах базальной мембраны сосудов также способствует направленной аттракции лейкоцитов и мононуклеаров. Эти вещества стимулируют адгезивность лейкоцитов и клейкость эндотелия.

 Эндотелиоциты при воспалении экспрессируют молекулы клеточной адгезии, они — источник прокоагулянтов, антикоагулянтов и медиаторов острой фазы. К молекулам клеточной адгезии относят селектины — рецепторы, экспрессируемые на поверхности лейкоцитов и эндотелия. Лиганды для селектинов — комплементарные адгезивные молекулы на поверхности контактирующих клеток. Селектины опосредуют самую раннюю стадию прилипания — обратимую адгезию. Сначала происходит выделение из эндотелия Е-селектина для нейтрофилов, что объясняет их раннюю эмиграцию из сосудистого русла. Затем следует выделение интегринов и межклеточных адгезивных молекул (ICAM-1 и VCAV-1), ответственных за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию. Эндотелиоциты важны как регуляторы местного проявления воспаления, а также как связующее звено между местной и общей реакциями организма. При воспалении с выраженной интоксикацией, отложением в стенке сосудов иммунных комплексов или агрегированного иммуноглобулина возможны дегрануляция полиморфно-ядерных лейкоцитов непосредственно в просвете сосуда, повреждение их гидролазами сосудистой стенки. Это усиливает выделение эндотелиоцитами биологически активных веществ и экссудацию. Эндотелиоциты могут выполнять антигенпредставляющую функцию и регулировать развитие клеток иммунной системы.

 Прохождение лейкоцитов через стенку микрососудов — следующий этап, наступающий после активации лейкоцитов под действием цитокинов. Все виды лейкоцитов, способны к активному движению. После краевого стояния лейкоцитов, благодаря действию их ферментов на внутреннюю оболочку сосудов, происходит сокращение эндотелиальных клеток и раскрытие межэндотелиальных щелей, к ним после адгезии перемещаются лейкоциты.

 Для прохождения через эндотелиальную выстилку лейкоцит образует псевдоподию, входящую в межэндотелиальную щель и затем под эндотелиоцит. Затем туда перемещается весь лейкоцит, располагаясь между эндотелием и базальной мембраной сосуда. Молекулярные изменения базальной мембраны позволяют клеткам крови преодолевать её и эмигрировать в зону воспаления. Этот механизм характерен для всех клеток крови, включая эритроциты (рис. 4-1). Процесс выхода лейкоцитов за пределы сосуда занимает несколько часов. При остром воспалении в течение первых 6–24 ч в воспалительный очаг выходят нейтрофильные лейкоциты. Через 24–48 ч преобладает эмиграция моноцитов и лимфоцитов. Такая очерёдность связана с последовательностью выделения молекул адгезии и хемоаттрактантов. Порядок эмиграции клеток зависит и от других факторов, в частности от причины воспаления. Например, при вирусных инфекциях и туберкулёзе первыми в зону воспаления мигрируют лимфоциты, при иммунном воспалении — эозинофилы. Тем не менее решающую роль в экссудации и её особенностях играют медиаторы воспаления.

 Участие в процессе воспаления кровеносных и лимфатических сосудов происходит одновременно. В венулярном отделе микрососудистого русла идёт выраженная миграция клеток и пропотевание плазмы, следующий этап — вовлечение в процесс компонента лимфатической системы — интерстициальных каналов. Это приводит к нарушению кроветканевого баланса, изменению внесосудистой циркуляции тканевой жидкости, отёку и набуханию ткани, усиливающихся при развитии лимфостаза. При этом типично повреждение эндотелия лимфатических капилляров, их переполнение лимфой, расширение межэндотелиальных щелей. Лимфа выходит в ткань, и в самом начале экссудативной стадии возникает острый лимфатический отёк, сохраняющийся до окончания воспаления.

Выход форменных элементов крови из сосуда в зону воспаления и образование того или иного вида экссудата важны для осуществления клетками фагоцитоза. Кроме того, лейкоциты могут вызывать разрушение ткани ферментами, токсическими соединениями кислорода, в результате возникает воспалительный детрит.

Фагоцитоз — биологический процесс поглощения фагоцитами и переваривания чужеродного материала и собственных повреждённых клеток. Выделяют две группы фагоцитов:

Рис. 4-1. Диапедез эритроцитов из сосуда (18 000)

 микрофаги — гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы);

 макрофаги — моноциты и образующиеся из них после миграции из крови в ткани тканевые макрофаги (клетки Купффера в печени, клетки Лангерханса в коже, альвеолярные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги лимфатических узлов и селёзенки, остеобласты костей).

Моноциты крови живут около суток, тканевые макрофаги — несколько месяцев. По способности к движению фагоциты делят на подвижные и фиксированные. Нейтрофилы особенно эффективны при фагоцитозе бактерий. Возможности макрофагов шире, но механизм фагоцитоза для всех фагоцитов одинаков.

Выделяют следующие стадии фагоцитоза:

 приближение фагоцита к объекту фагоцитоза;

 прилипание объекта к поверхности фагоцита;

 погружение объекта в цитоплазму фагоцита;

 внутриклеточное переваривание.

Фагоцит проявляет положительный хемотаксис, термотаксис, гальванотаксис, гидротаксис. Миграция фагоцитов в очаг воспаления происходит в определённой последовательности: сначала преобладает перемещение нейтрофилов, а моноциты, начинающие движение вместе с ними, достигают максимального количества в инфильтрате позже. Лимфоциты мигрируют последними. Очерёдность перемещения фагоцитов связана с появлением молекул адгезии и хемоаттрактантов в определённой последовательности.

Важнейший механизм прилипания — опсонизация — прикрепление особых веществ к объекту фагоцитоза и их распознавание рецепторами фагоцитов. Эти вещества называют опсонинами.

К опсонинам относят иммуноглобулины G₁, G₃, М, осуществляющие контакт с Fc-рецептором фагоцита и Fab-рецептором объекта фагоцитоза. Прилипание объекта фагоцитоза к фагоциту вызывает активацию последнего. В фагоците происходит метаболический взрыв с образованием и выделением биологически активных веществ, молекул адгезии и экспрессии рецепторов. Растёт потребление кислорода с образованием свободных радикалов, происходит активация гликолиза и пентозного пути. Активация фагоцита возможна и без фагоцитоза под влиянием цитокинов (ИЛ-2, 3, ФНО-, -интерферона).

Погружение происходит за счёт охвата объекта фагоцитоза псевдоподиями, в результате он оказывается в цитоплазме фагоцита в фагосоме, образованной путём инвагинации и смыкания фрагмента клеточной мембраны. Далее следует слияние фагосомы с лизосомой с образованием фаголизосомы, в которой идёт внутриклеточное переваривание.

Механизмы разрушения поглощённого материала:

 кислородзависимый — переваривание за счёт образования активных форм кислорода, свободных радикалов и перекисей;

 кислороднезависимый — за счёт лизосомальных гидролаз, катепсинов, катионных бактерицидных белков, лактоферрина, лизоцима.

Активные кислородсодержащие радикалы (синглетный кислород, гидроксильный радикал, супероксидный анион, оксид азота), а также перекись водорода способны разрушать неповреждённые клеточные стенки бактерий и мембраны клеток, поэтому кислородзависимый механизм намного более важен, чем гидролитический. Миелопероксидаза нейтрофилов превращает перекись водорода в присутствии ионов хлора в гипохлорид-анион с выраженными бактерицидными свойствами. При фагоцитозе нейтрофилы выделяют множество веществ: медиаторы воспаления, в том числе обладающие бактерицидными и цитотоксическими свойствами, хемотаксический фактор, привлекающий моноциты. После фагоцитоза фагоцит погибает, не справляясь с последствиями этого процесса. Во время фагоцитоза и гибели фагоцитов происходит выделение из них медиаторов воспаления. Это, с одной стороны, вызывает повреждение тканей, с другой — усиливает бактерицидные и цитолитические свойства экссудатов. Выделение биологически активных веществ даёт возможность разрушить объект без его захвата, особенно если он крупнее фагоцита, или воздействовать на него до поглощения, ослабив его повреждающее действие.

Если при переваривании поглощённые микроорганизмы не погибают, такую разновидность фагоцитоза называют незавершённым. Незавершённый фагоцитоз, или эндоцитобиоз, обычно зависит от биологических свойств микроорганизмов, а не фагоцита. На эндоцитобиоз влияют следующие факторы:

 нарушение слияния фагосомы и лизосомы (таким эффектом обладают вирусы гриппа, микобактерии туберкулёза, возбудители коклюша и токсоплазмоза, выделяющие антилектины);

 устойчивость возбудителей к ферментам лизосом (гонококки, стафилококки);

 способность покидать фагосому после поглощения и длительно существовать в цитоплазме (риккетсии, хламидии, возбудитель проказы);

 способность вырабатывать каталазу, разрушающую перекись водорода (стафилококк, аспергиллы), что нарушает разрушение микроорганизмов и антигенпредставляющую функцию фагоцита.

Таким образом, незавершённый фагоцитоз — важный механизм хронического и рецидивирующего течения инфекций. Выход жизнеспособных микроорганизмов из лейкоцитов приводит к рецидиву гнойного воспаления. Расположение в фагоцитах живых микроорганизмов затрудняет доступ к ним бактерицидных веществ организма и лекарственных средств, а следовательно — лечение пациента.

Незавершённый фагоцитоз, очевидно, может быть и механизмом приспособления организма. При туберкулёзе и других хронических инфекциях с нестерильным иммунитетом с помощью незавершённого фагоцитоза организм сохраняет возбудителей живыми (эндоцитобиоз). Это постоянно стимулирует иммунную систему и препятствует распространению возбудителей по организму. При этом процессе происходит трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские клетки, вместе с T-лимфоцитами формирующие гранулёмы. Однако это возможно лишь после того, как макрофаг фагоцитирует микобактерию туберкулёза, переварит её, выявит антигенные детерминанты и представит их иммунной системе. При трансформации в эпителиоидную клетку макрофаг теряет большинство лизосом, что мешает ему завершить фагоцитоз перевариванием возбудителей.

Более частое явление — фагоцитарная недостаточность — неспособность фагоцитирующих клеток выполнять свои функции. В её основе лежат следующие механизмы:

 уменьшение числа фагоцитов;

 нарушение функции фагоцитоза;

 нарушение регуляции фагоцитоза.

Уменьшение числа фагоцитирующих клеток может быть наследственным и приобретённым (в результате физических, химических и биологических воздействий). В обоих случаях нарушены процессы пролиферации и созревания клеток костного мозга. Ослабление фагоцитарной реакции вызывает нарушение функций прилипания, движения, переваривания.

Расстройства переваривания связаны с наследственной недостаточностью фермента НАДФ-зависимой оксидазы в моноцитах и гранулоцитах, что вызывает снижение образования активных форм кислорода, перекисей и сохранение бактерий в фагоците. Дефект метаболического взрыва возможен при дефиците пируваткиназы или глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Миелопероксидазная недостаточность нейтрофилов ведёт к снижению образования гипохлорита, обладающего выраженными бактерицидными свойствами. Процесс прилипания нарушен при наследственной недостаточности интегринов и селектинов.

Фагоцитоз важен для уничтожения чужеродных объектов, собственных повреждённых клеток, иммунных комплексов, выделения медиаторов воспаления, представления антигенов лимфоцитам и развития иммунного ответа в целом.

Для клеточной кооперации, возникшей в очаге воспаления в результате альтерации тканей и экссудации, характерны ауторегуляторные механизмы, цикличность развития и разделение функций между клетками. Основную защиту против микроорганизмов, особенно при гнойной инфекции, осуществляют нейтрофилы. Их эмиграция происходит одновременно с сосудистой реакцией. Нейтрофилы первыми вступают в контакт с инфекционным возбудителем и блокируют его проникновение в организм. Полиморфно-ядерные лейкоциты неспецифичны по отношению к патогенному раздражителю: они реагируют на любого возбудителя, уничтожая его с помощью фагоцитоза и экзоцитоза, и при этом погибают. Полиморфно-ядерные лейкоциты — «дежурные» клетки системы неспецифической резистентности организма. Поступившие в очаг воспаления нейтрофильные гранулоциты и макрофаги выполняют бактерицидную и фагоцитарную функции. Они также синтезируют биологически активные вещества, обеспечивающие разнообразные эффекты, но прежде всего усиливающие саму сосудистую реакцию и хемоаттракцию воспаления. Нередко ранняя нейтрофильная инфильтрация при высокой концентрации соответствующих хемоаттрактантов быстро приводит к нагноению зоны воспаления. Позднее к нейтрофильной инфильтрации присоединяются моноцитарная и макрофагальная, что характеризует начало инкапсуляции, отграничения воспалённой зоны за счёт образования клеточного вала по её периферии.

Важный компонент воспаления — развитие некроза тканей. Некротизированная ткань выполняет несколько функций. С позиций биологической целесообразности развитие некроза выгодно для организма, поскольку в очаге некроза должен погибнуть патогенный фактор. Чем скорее разовьётся некроз, тем меньше будет осложнений воспаления, а погибшая ткань затем регенерирует с восстановлением её функции. Это объясняет не только образование клетками различных гидролаз в очаге воспаления, но и развитие тромбоза сосудов вокруг воспалённого участка. Вероятно, тромбоз мелких сосудов, наступающий после эмиграции лейкоцитов в очаг повреждения, не только отграничивает воспалённую область, но также способствует развитию гипоксии тканей и их некрозу. Поэтому в разгар экссудативной воспалительной реакции, когда всё поле воспаления инфильтрировано лейкоцитами и концентрация гидролитических ферментов в нём, очевидно, очень высока, макрофаги практически не поступают в очаг, концентрируясь на его периферии. В противном случае макрофаги просто погибнут в центре очага воспаления, в то время как функция их значительно сложнее, нежели простой фагоцитоз возбудителя.

Макрофаги играют особую роль в воспалении, выступая в качестве как местного регулятора воспаления, так и связующего звена между местными проявлениями этого процесса и общими реакциями на него организма. Кроме того, макрофаги важны как первое звено становления иммунитета в развитии воспаления. Задача фагоцитоза, осуществляемого макрофагом, не только уничтожение инфекта для снижения его концентрации в очаге воспаления, но и выявление его антигенных детерминант и последующая передача информации об этом в иммунную систему. С этих позиций понятно, почему фагоцитарная активность макрофагов по отношению к гнойной инфекции значительно ниже, чем нейтрофильных лейкоцитов. Понятно также, почему макрофаги не поступают в очаг гнойного воспаления в разгар экссудации и наиболее выраженной лейкоцитарной инфильтрации, а располагаются на периферии зоны воспаления, участвуя в формировании второго барьера, изолирующего воспалённые ткани. Эту целесообразность подтверждает и особенность патогенеза асептического воспаления, когда в очаге повреждения присутствуют не чужеродные, а «изменённые свои» антигены. Через 18–24 ч лейкоциты покидают зону повреждения, и только после этого её заполняют макрофаги, не подвергаясь опасности лизиса под действием гидролаз нейтрофилов. Объяснимо и то, что при хроническом, особенно гранулематозном воспалении, когда антигенная структура возбудителя уже известна, для макрофагов часто характерен незавершённый фагоцитоз и то, что при стимуляции иммунной системы значительно возрастает количество макрофагов, участвующих в отграничении очага воспаления.

Таким образом, при воспалении местно возникают чрезвычайно сложные процессы. Они служат сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма.

Стадия пролиферации

Продуктивная (пролиферативная) стадия завершает воспаление. А. Поликар назвал её стадией репарации, что более точно, так как указывает на суть процесса, а также биологическое значение воспаления, связывающего результат уничтожения и элиминации агрессора с процессами репарации. В этот период происходит уменьшение гиперемии воспалённой ткани, интенсивности эмиграции форменных элементов крови, особенно нейтрофилов, снижение их количества в тканях.

Процессы пролиферации имеют сложную регуляцию. К активаторам пролиферации относят антимедиаторы воспаления (глюкокортикоиды, антиоксиданты, ингибиторы гидролаз), факторы роста фибробластов, эпидермиса, нервов, ИЛ-1, 2–7, инсулиноподобный фактор роста. К ингибиторам пролиферации относят ФНО, кейлоны. Регенерация клеток и образование соединительной ткани вызваны усилением пролиферации или ограничением апоптоза клеток в результате действия медиаторов воспаления, факторов роста, синтезируемых в макрофагах, лимфоцитах, тромбоцитах, фибробластах и других клетках.

Главный источник факторов роста, особенно для фибробластов, — макрофаги, их преобладание в очаге воспаления вызывает процесс заживления. Функцию макрофагов регулируют лимфокины, выделяемые T-лимфоцитами. Факторы роста стимулируют синтез ДНК в клетках, влияют на образование и активность ферментов и рецепторов, обеспечивающих процесс пролиферации.

Гормональная регуляция регенерации при воспалении происходит под действием соматотропина, инсулина, тироксина. Соматотропин оказывает прямое стимулирующее действие на пролиферацию клеток: остеобластов, фибробластов, хондроцитов, паренхиматозных клеток внутренних органов, миоцитов. Выделение трофогенов, которые распространяются по аксонам, усиливают пролиферативные процессы в зоне воспаления. Эндогенные опиаты также усиливают регенерацию, что объясняет более быстрое заживление при положительных эмоциях.

После очищения поля воспаления путём фагоцитоза, переваривания бактерий и некротического детрита полиморфно-ядерные лейкоциты живут несколько часов и погибают. Постепенно очаг воспаления заполняют макрофаги гематогенного происхождения. Однако пролиферация начинается уже в период экссудативной стадии с выхода в очаг воспаления большого количества макрофагов. Они не только размножаются в этой зоне, но и выделяют интерлейкины, притягивающие фибробласты, стимулирующие их пролиферацию, а также активирующие новообразование сосудов. Скопление клеток в очаге воспаления называют воспалительным инфильтратом. В нём, как правило, выявляют T- и B-лимфоциты, плазмоциты, моноциты, макрофаги, т.е. клетки иммунной системы. Если в цитоплазме клеток инфильтрата, между ними, в стенках мелких сосудов определяют различные иммуноглобулины, возможно образование гранулём и эпителиоидных клеток. В воспалительной пролиферации активно участвует эндотелий микроциркуляторных сосудов. Постепенно происходит разрушение клеток инфильтрата, и в очаге воспаления начинают преобладать фибробласты, возникающие из местных камбиальных элементов. Они осуществляют фибриллогенез и после этого превращаются в фиброциты.

Для продуктивной стадии воспаления характерны анаболические процессы. Повышен синтез ДНК и РНК, основного вещества, клеточных ферментов, в том числе гидролитических. Особенно активны кислые гидролазы лизосом моноцитов, гистиоцитов, макрофагов, обеспечивающие «очищение» поля воспаления. При пролиферации возникает грануляционная ткань с особой архитектоникой сосудов, образующих капиллярные петли вблизи очага некроза. По мере очищения последнего грануляционная ткань заполняет всю зону повреждения. Грануляционная ткань обладает большой резорбционной способностью, но в то же время служит барьером для возбудителей воспаления, что было изучено ещё в конце XIX в., в том числе М.Н. Никифоровым (1895 г.). Воспалительный процесс заканчивается созреванием грануляций и образованием зрелой соединительной ткани, количество её различно в зависимости от глубины повреждения. При субституции, что наиболее характерно для воспаления, грануляционная ткань созревает до соединительнотканного рубца. Если воспаление завершается реституцией, происходит восстановление исходной ткани, включая специфические особенности её структуры.

Наименование воспаления органа или ткани складывается из названия этого органа с добавлением окончания «-itis» в латинском варианте или «-ит» — в русском языке. Например, миокардит (myocarditis), плеврит (pleuritis), миозит (myositis) и т.п. Однако воспаления ряда органов имеют традиционные названия: пневмония (воспаление лёгких), ангина (воспаление ротоглотки).

В зависимости от преобладания в развитии воспаления экссудации или пролиферации выделяют его клинико-анатомические формы — экссудативное или пролиферативное (продуктивное) воспаление. Из-за краткосрочности реакции альтерации и отсутствия признаков её преобладания альтеративное воспаление не выделяют. Учитывают также острое или хроническое течение процесса, его морфофункциональные особенности и патогенез (например, иммунное воспаление). Острое воспаление протекает не более 4–6 нед, в большинстве случаев 1,5–2 нед. Если воспаление длится более 6 мес, его считают хроническим. Острое воспаление может быть как экссудативным, так и продуктивным (бешенство, сыпной и брюшной тиф и др.).