Прогрессия и морфогенез опухолей

Согласно теории прогрессии опухолей (1969 г.), происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением качественно разных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и других признаков опухоли, как полагал автор теории. Последнее утверждение спорно, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную основу (активный синтез онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов). Это меняет проявления морфологического атипизма опухоли, что используют в прогнозировании продолжительности жизни пациентов.

При изучении морфогенеза опухолей необходим ответ на следующие вопросы:

 Возникает ли опухоль без предшествующих изменений или стадийно?

 В случае стадийного развития опухоли, какова сущность стадий, в том числе процесса метастазирования?

 Возникает ли опухоль из одной трансформированной клетки (тогда все опухолевые клетки принадлежат к одному клону) или опухолевому росту предшествует трансформация многих клеток?

 Каково взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя?

Теории опухолевой трансформации

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают теории скачкообразной и стадийной трансформации.

 Теория скачкообразной трансформации. Развитие опухоли возможно без предшествующих изменений тканей, о чём свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза и клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждает одноступенчатая модель вирусного канцерогенеза. Однако в большинстве экспериментальных моделей опухолей представлено их многоступенчатое развитие.

 Теория стадийной трансформации при опухолевом росте разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М. Шабадом. Он одним из первых предположил роль мутаций соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В 1960-х годах он предложил выделять в морфогенезе злокачественных опухолей следующие стадии: очаговая гиперплазия, диффузная гиперплазия, доброкачественная опухоль, злокачественная опухоль.

В настоящее время в морфогенезе злокачественных опухолей выделяют стадию предопухоли (гиперплазии и предопухолевой дисплазии), стадию неинвазивной опухоли (рак in situ), стадию инвазивного роста опухоли и стадию метастазирования.

Взаимоотношение доброкачественных и злокачественных опухолей сложно. Существуют доброкачественные опухоли, способные к трансформации в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы, папилломы с фокусами малигнизации и рака). Однако часть доброкачественных опухолей почти никогда не переходит в злокачественные.

Предопухолевая дисплазия

Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено для эпителиальных опухолей, опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идёт о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам относят дисплазии с развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основные морфологические критерии диспластических процессов — появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии находят изменения состава межклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическую реакцию и др. При дисплазии эпителия обнаруживают полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов не только в базальных отделах, утолщение базальной мембраны, накопление определённых типов коллагенов, появление лимфоидных инфильтратов. При предлейкозе относительное содержание бластных клеток увеличено до 9%. Помимо общих проявлений дисплазии как предопухолевого процесса, в разных органах и тканях есть специфические признаки.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии, связанной с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако возможно сочетание дисплазии с атрофией ткани (при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, циррозе печени). Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как оба процесса имеют общие генетические механизмы, в них участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор p53 и др. Активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии, иногда — к пролиферации. Те и другие процессы могут протекать в сочетании с дисплазией или без неё.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии выявляют перестройки в работе онкопротеинов, факторов роста, интегринов и других молекул адгезии. Генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения, это важно для ранней диагностики предопухолевых процессов (рис. 7-7).

Стадия неинвазивной опухоли

Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка. Она делится, формируя узел (клон) подобных ей клеток, питаясь за счёт диффузии веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел ещё не имеет своих сосудов. Причина последнего неизвестна. Предполагают, что это связано с малой массой опухоли и недостаточной продукцией факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразование в опухоли. Однако более вероятна другая точка зрения — об отсутствии в неинвазивной опухоли определённых генных перестроек, необходимых для инвазивного роста.

При эпителиальных злокачественных новообразованиях стадию роста опухоли без разрушения базальной мембраны, без образования стромы и сосудов называют раком на месте (cancer in situ) и выделяют в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может превышать 10 лет.

Стадия инвазивной опухоли

Характерно появление инфильтрирующего роста. В опухоли возникает развитая сосудистая сеть, выраженная в различной степени строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счёт прорастания в неё опухолевых клеток. Инвазия опухоли имеет три фазы.

 Первая фаза. Происходит ослабление связей между клетками, о чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов,

Рис. 7-7. Генетические перестройки при предраке и раке толстой кишки

снижение концентрации молекул адгезии и др. Активизированы факторы, обеспечивающие мобильность опухолевых клеток и их контакт с межклеточным матриксом. Усилена экспрессия интегринов, способствующих прикреплению клетки к компонентам межклеточного матрикса: ламинину, фибронектину, коллагенам.

 Вторая фаза. Опухолевая клетка выделяет протеолитические ферменты и их активаторы. Они обеспечивают деградацию межклеточного матрикса, освобождая путь для инвазии. Продукты деградации фибронектина и ламинина — хемоаттрактанты для опухолевых клеток.

 Третья фаза инвазии — миграция опухолевых клеток в зону деградации.

Метастазирование

Стадия метастазирования — заключительная стадия морфогенеза опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада. В соответствии с ней опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдалённые органы. При метастазировании опухолевая клетка должна иметь определённые качества, позволяющие ей проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов), отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде клеток или небольших групп клеток, сохранять жизнеспособность после контакта со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определённых органах, проникать в микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

В метастатическом каскаде условно можно выделить следующие этапы:

 формирование метастатического опухолевого субклона;

 инвазия в просвет сосуда;

 циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

 оседание на новом месте с развитием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с изменённой плазмолеммой. Эти клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при помощи интегринов к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют её протеолиз за счёт выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул), отделяться от опухолевого пласта и эндотелия сосуда.

Следующий этап — формирование опухолевых эмболов, состоящих только из опухолевых клеток или в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от уничтожения клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

Заключительный этап — взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счёт хоминга рецепторов и молекул CD44, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, проникновение в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.