25. Комбинированные противоэпилептические средства.

Эффекты леводопа на ЦНС могут быть значительно усилены при ее комбинации с ингибиторами дофаминдекарбоксилазы, которые не проникает через гематоэнцефалический барьер: 1) карбидопой и 2) бенсеразидом. Они, снижают метаболизм леводопы в ЖКТ и периферических тканях. Повышают содержание леводопы в ЦНС. Способствуют снижению дозы леводопы в 4-5 раз и значительно снижают проявления побочных реакций образуемого на периферии дофамина.

Наком. Это леводопа + карбидопа в соотношении 10+1.

«Синемет». Это леводопа + карбидопа в соотношении 10+1 или 4+1. Имеются пролонгированные формы «синемет», что позволяет снизить кратность приема.

Мадопар. Это леводопа + бенсеразид в соотношении 4+1.

Действие. Леводопа снижает ригидность, тремор и другие симптомы паркинсонизма.

Леводопа в комбинации с карбидопа и бенсеразидом– сильнодействующие лекарства для длительного лечения Паркинсонизма. Примерно у 2/3 больных существенно снижаются проявления болезни в первые несколько лет лечения. Отмену проводят постепенно.

Побочное действие:

ЖКТ. При приеме леводопы без ингибиторов ДОФА – декарбоксилазы у 80% больных возникает анорексия, тошнота, рвота. Рвота обусловлена стимуляцией рвотного центра, расположенного снаружи от гематоэнцефалического барьера.

Сердечно-сосудистая система. Аритмии. Обусловлены усилением образования из леводопы дофамина на периферии.

ЦНС. Дискинезии. Возникают у 80% больных, особенно получающих леводопу с карбидопой. Они противоположны проявлениям паркинсонизма и отражают сверхактивность дофаминовых рецепторов в неостриатуме.

Поведение. Депрессия, тревожность, психическое возбуждение, нарушение сознания, бред, галлюцинации, ночные кошмары, эйфория. Развиваются чаще при приеме леводопы с карбидопой.

Другие побочные эффекты. Расширение зрачка, острый приступ глаукомы. Совместное введение леводопа с ингибиторами МАО, например селегилином, приводит к гипертоническому кризу, вызванному повышенным образованием катехоламинов. Необходима осторожность при их совместном применении. У многих больных с психическими заболеваниями леводопа обостряет симптомы.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Селегилин.

Избирательный ингибитор МАО –В, которая метаболизирует дофамин. Не ингибирует МАО -А, которая метаболизирует норэпинефрин и серотонин. Поэтому, снижение метаболизма дофамина селегилином приводит к увеличению в мозге содержания дофамина.

Селегинил усиливает действие леводопы. При их совместном применении дозу последней значительно снижают. Кроме того, комбинация позволяет избежать гипертонического криза.

Стимуляторы синтеза, высвобождения и ингибиторы захвата обратного нейронального дофамина.

Амантадин. Случайно установлено, что амантадин, эффективный при гриппе, обладает противопаркинсоническим действием. Он повышает синтез, высвобождение и снижает обратный нейрональный захват дофамина в сохранившихся нейронах субстанции нигра [Примечание. Если дофамин высвободился, амантадин не оказывает действия].

Применение

Амантадин слабее леводопы.

Побочные эффекты: депрессия, двигательное беспокойство, раздражительность, бессонница, галлюцинации, нарушение сознания. Они менее выражены, чем у леводопы.

Глудантан.

В сравнении с амантадином меньше влияет на ригидность и акинезию, но в большей степени устраняет тремор. Менее токсичен, лучше проникает через гематоэнцефаличекий барьер. Может применяться в комбинации с леводопой и тригексифенидином.

Побочное действие. Как у леводопы.

Ингибиторы катехол-орто-метил-трансферазы.

Подавление ДОФА-декарбоксилазы карбидопой и бенсеразидом приводит к компенсаторной активации других путей метаболизма леводопы, особенно к стимуляции катехол- орто- метил-трансферазы. Это снижает эффективность леводопы. В связи с этим применяют селективные ингибиторы этого фермента (толкапон) в комбинации с леводопа.

Стимуляторы рецепторов дофамина.

В мозгу больных паркинсонизмом истощены ферменты биосинтеза дофамина, поэтому полезны препараты, возбуждающие дофаминовые рецепторы.

Бромокриптин.

Алколоид спорыньи. Производное эрготамина. Частичный агонист D₂-рецепторов. Его комбинируют с левоподопой в субмаксимальных дозах.

Побочные эффекты: См. леводопа. При психических заболеваниях бромокриптин вызывает ухудшение психического состояния. Серьезные проблемы с сердцем могут развиваться у больных, перенесших инфаркт миокарда. У больных с заболеваниями периферических сосудов возможно ухудшение в результате их сужения. Обостряется язвенная болезнь.

Лизурид.

Производное алколоида спорыньи.

Перголид.

Агонист D₁- и D₂-рецепторов. Эффективен у больных паркинсонизмом, не получающих леводопу. При длительном применении Действие ослабляется.

Побочные эффекты. См. бромокрептин.

Средства, снижающие холинэргическое возбуждение неостриатума.

Слабее леводопы. Играют вспомогательную роль. Облегчают тремор и ригидность мышц, но не действует на брадикинезию.

Тригексифенидил.

Антагонист мускариновых рецепторов.

Вызывает сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации.

Общие комментарии к фармакотерапии паркинсонизма.

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующим течением. Эффективность лечения леводопой со временем уменьшается. Возникают побочные эффекты, осложняющие длительный курс лечения. Чаще назначают леводопу в комбинации с карбидопой («синемет»). Для оптимального действия дополнительно назначают амантадин или тригексифенидил (или оба одновременно).

Паркинсонизм, вызванный лекарствами.

Резерпин и тетрабеназин опустошают запасы биогенных аминов в везикулах. Галоперидол и фенотиазины блокируют дофаминовые рецепторы. Следовательно, они могут вызвать синдром Паркинсона. При их применении в высоких дозах лекарственный паркинсонизм возникает пример через 3 месяца от начала лечения. Симптомы исчезают в течение нескольких недель или месяцев после отмены препаратов.

В 1983 году была открыта лекарственная форма паркинсонизма у химиков, которые пытались синтезировать и применить наркотик типа меперидина. В действительности синтезировали и ввели себе 1-метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин. Это соединение избирательно накапливается в дофаминэргических нейронах субстанции нигра. Они погибают. Развивается тяжелая форма паркинсонизма.

Спастичность.

Характеризуется спазмами мышц сгибателей и мышечной слабостью. Возникает у больных с рассеянным склерозом и инсультом. Механизм развития спастичности – повреждение нисходящих тормозных путей, приводящих к гипервозбудимости -мотонейронов спинного мозга.

Классификация (рис. 11.9).

Действующие на ствол мозга.

Циклобензаприн.

Седативное средство на уровне ствола мозга.

Применение. Острые мышечные спазмы, развивающиеся на фоне церебрального паралича или при травмах спинного мозга.

Побочное действие. Обладает антимускариновой активностью. Развивается успокоение, нарушения сознания, зрительные галлюцинации.

Действующие на спинной мозг.

Диазепам.

Механизм действия. ГАМК-миметик в спинном мозге.

Применение. Мышечные спазмы любого генеза, в том числе при пересечении спинного мозга и травмах мышц.

Побочное действие. Седативный эффект.