Гормональная активность некоторых нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (Stabile b.E., 1995)

ВИД ОПУХОЛИ	ПРОДУЦИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ	ВЫДЕЛЯЕМЫЕ ГОРМОНЫ
ЭНТОПИЧЕСКИЕ
Инсулинома	B	Инсулин
Глюкагонома	A	Глюкагон
Соматостатинома	D	Соматостатин
РР-ома	F	Панкреатический полипетид
ЭКТОПИЧЕСКИЕ
Гастринома	Парасимпатические нервы	Гастрин-рилизинг пептид
Випома	Парасимпатические нервы	Вазоактивный интестинальный пептид
Нейротензинома	Симпатические нервы	Нейротезин
Карциноидные опухоли	Клетки АПУД-системы	Гистамин, допаимн, калликреин, простагландины, кальцитонин и др.

Гормонально — активные эндокринные опухоли поджелудочной железы можно определить как весьма редкие (1/200 тыс населения) неоплазмы, секретирующие специфические пептиды. Свои названия опухоли, например, инсулинома, гастринома и др. получают от секретируемого опухолевой тканью гормона. Хотя островковые клетки поджелудочной железы в норме секретируют более одного гормона, клинические проявления гормонпродуцирующих опухолей, как правило, опеределяются продукцией лишь одного пептида. Частота различных разновидностей эндокринных опухолей неодинакова (табл. 7), преобладают инсулиномы (40%) и гастриномы (25%), тогда как другие разновидности подобных опухолей встречаются значительно реже.

Таблица 7

Сравнительная частота опухолей эндокринной части поджелудочной железы (по c. Deveney)

Вид опухоли	Частота (%)
Инсулинома	40
Гастринома	25
Глюкагонома	1
Соматостатинома	2
Виопома	<2
Другие функциональноактивные опухоли	1-2
Нефункциональноактивные опухоли	30

Гормонпродуцирующие опухоли локализуются в ткани самой поджелудочной железы приблизительно лишь в половине наблюдений. У остальных пациентов, по данным T.Howard et al (1990), первичные очаги нейроэндокринных опухолей локализуются вне поджелудочной железы, преимущественно в парапанкреатических лимфатических узлах и в слизистом и подслизистом слое двенадцатиперстной кишки. Соотношение доброкачественных (аденомы) и злокачественных эндокринных опухолей существенно разнится в зависимости от вида опухоли и характера секретируемых ими гормонов. Если злокачественные инсулиномы отмечаются в среднем лишь у 10% пациентов, то прочие гормонпродуцирующие опухоли поджелудочной железы оказываются злокачественными не менее чем в 60% случаев, а нередко и чаще (табл.8). Характерным является и то, что гормонпродуцирующим эффектом, как правило, обладают не только первичные очаги опухоли, но и метастазы ее, например, в печень. Для различных видов эндокринных опухолей оказывается также неодинаковой частота их мультицентричности: если инсулинома, как правило, характеризуется наличием единичного опухолевого очага в ткани поджелудочной железы, то при других разновидностях подобных опухолей значительно чаще могут быть выявлены множественные опухолевые узлы, расположенные как в ткани самой железы, так и вне ее (табл.8).

ТАБЛИЦА 8

ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(по E.Mozell et al)

Разновидности опухолей Первичная локализация в поджелудочной железы Частота злокачественных опухолей Частота метастазирования Мультицентричность Размер опухоли Сочетание с МЭН-1

Гастринома > 75% 60% 50-80% 20-40% Cредний 18-41%

Инсулинома 95-99% 5-16% 31% 10% Малый 4-10%

Глюкагонома 100% 82% >50% 2-4% Крупный Редко

Випома

панкреатическая 100% 50% 50% 20% Малый 4%

невральная ?? - 10% Небольшая >95% Малый ?

Соматостатинома 68% >90% 75% 10% Крупный ?

РР-ома 100% 66% 100% - Средний -

В отличие от опухолей внешнесекреторной части поджелудочной железы, в частности, протоковой аденокарциномы, эндокринные опухоли в своей основной массе отличаются медленным ростом и высокой дифференцировкой клеток, что благоприятно сказывается на возможностях хирургического лечения. Выраженность клинических проявлений при этом не имеет прямой корреляции с размерами и массой опухоли.

Гормонопродуцирующие опухоли поджелудочной железы в целом ряде случаев оказываются не единичным поражением нероэндокринной системы, а одной из разновидностей, или проявлений множественной эндокринной неоплазии (МЭН- 1), обозначаемой также как синдром Вермера Важнейшим проявлением данного синдрома является гиперпаратиреоз, отмечающийся у 90% пациентов. Среди лиц с МЭН- 1 частота гиперинсулинизима не превышает 10%, тогда как гастриномы являются одним из проявлений синдрома Вермера не менее, чем в 30% наблюдений.

ТАБЛИЦА 9

ГОРМОНАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ (по B. Stabile)

Инсулинома Гипогликемия

Гастринома Гастродуоденальные пептические язвы, эзофагит, диаррея

Глюкагонома Дерматит, диабет, истощение

Випома Диаррея, гипокалиемия, ацидоз

Соматостатинома Холелитиаз, стеаторрея, диабет

РР-ома Диаррея, дерматит

Карциноид Диаррея, гиперемия лица

В таблице 9 приведены основные клинические синдромы, характерные для эндокринных опухолей. Поскольку основными двумя разновидностями эндокринных опухолей поджелудочной железы, наиболее часто встречающимися в клинике, являются именно инсулиномы и гастриномы, ниже приведенны данные по клиническому течению, диагностике и лечению именно этих двух видов гормонопродуцирующих опухолей.

5.5.2. ИНСУЛИНОМЫ

Инсулиномы встречаются во всех возрастных группах населения, несколько чаще у женщин. Согласно сборной статистике H.Kram (1991), обобщающей наблюдения за 224 больными с инсулиномами, средний возраст больных составил 47 л; 59% из них были женщинами; лишь у 5,8% пациентов опухоли оказались злокачественными и у 7,6% — одним из составляющих МЭН-1. Опухолевые узлы инсулиномы в 90% случаев бывают единичными, обычно имеют небольшие размеры — менее 1,5 см в диаметре у 70% пациентов; они примерно с одинаковой частотой распространяются по всей железе. Примерно у 3% больных инсулиномы располагаются в крючковидном отростке железы и лишь у 1-3% пациентов отмечается эктопическое расположение опухолевых узлов, в частности, в слизистой двенадцатиперстной кишки, в воротах селезенки, а также в элементах желудочно-ободочной связки (С.Proye,1987).

Клинические проявления инсулиномы определяются наличием у больных гипогликемического синдрома. Основные симптомы этого состояния обусловлены: 1) дефицитом снабжения головного мозга глюкозой (нейрогликемия) и, как следствие, гипоксией его, а также 2) стимуляцией симпатоадреналовой системы с повышением секреции катехоламинов.

В таблице 10 суммированы основные клинические проявления инсулиномы в зависимости от причин их возникновения; влияния гипогликемии на нервную систему или вторичного выброса катехоламинов.

ТАБЛИЦА 10

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИНСУЛИНОМЫ

НЕЙРОГЛИКЕМИЯ ВЫБРОС КАТЕХОЛАМИНОВ

Диплопия Потливость

Нечеткое видение Слабость

Суетливость Сердцебиение

Аномальное поведение Тахикардия

Амнезия Чувство голода

Афазия Чувство тревоги

Нарушение мозгового кровообращения Тошнота

Кома Тремор

Основополагающая клиническая триада Whipple, позволяющая заподозрить инсулиному, с учетом мнения различных авторов, может быть сформулирована следующим образом: 1) появление симптомов гипогликемии после обычно непродолжительного голодания; 2) снижение на этом фоне уровня гликемии ниже 2,8 ммоль/л и 3) быстрое купирование гипогликемии и ее симптомов после приема внутрь углеводосодержащей пищи или после внутривенного введения глюкозы.

В клинической картине гипогликемии, обусловленной наличием инсулиномы, обычно на первый план выходят неврологические симптомы, встречающися более чем у 90% пациентов. E.Mozell et al сообщают, что у 53% больных может быть зарегистрирована развернутая картина гипогликемической комы, у 12% с развитием судорожного синдрома. Продолжительные гипогликемические состояния с повторными атаками могут приводить к необратимым повреждениям мозга и даже быть причиной смертельных исходов от нарушения мозгового кровообращения. У 17% больных инсулиномой развиваются серьезные расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, включая признаки стенокардии.

Развитие гипогликемии часто сопровождается неукротимым чувством голода, что заставляет больных постоянно принимать высококалорийную пищу, в том числе сахар. Это приводит к быстрому нарастанию массы тела у пациентов с инсулиномой, в связи чем большинство больных страдают тяжелой степенью ожирения.

Диагностика. При подозрении на наличие инсулиномы требуется рещение ряда диагностических задач: 1) выявление факта гипогликемии; 2) дифференциальный диагноз между гипогликемией натощак, возникающей у больных инсулиномой, и гипогликемией после еды; 3) дифферециальный диагноз между инсулиномой и диффузной гиперплазией В-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, а также между солитарными (спорадическими) инсулиномами и проявлениями МЭН-1; 4) топическая диагоностика инсулином.

Согласно P.Sherwin и Ph.Felig (1985), гипогликемия представляет собой снижение содержания глюкозы в плазме до уровня, обусловливающего появление клинических симптомов, которые исчезают после нормализации уровня гликемии. Субъективное улучшение состояния после приема глюкозы еще не является специфическим признаком гипогликемии без лабораторного подтверждения.

Гипогликемия после еды, или реактивная гипогликемия имеет различную этиологию и заключается в развитии симптомов гипогликемии в ближайшие часы после приема пищи, в особенности содержащей большое количество глюкозы, тогда как при исключении сахара из диеты выраженность симптомов гипогликемии уменьшается. При гипогликемии этого типа уровень глюкозы в плазме в условиях воздержания от еды остается нормальным.

Гиперинсулинемическая гипогликемия в отсутствие аденомы поджелудочной железы (инсулиномы), обусловленная увеличением массы островковых клеток с непрерывным их образованием из эпителия панкреатических протоков (незидобластоз) (Sherwin P., Felig Ph. (1985), может быть выявлена, прежде всего, у новорожденных и малолетних детей. У больных в этих случаях вместо типичных островков выявляются гроздья эндокринных клеток различных размеров и формы, которые широко инфильтрируют ацинарную ткань.

Незидобластоз у взрослых наблюдается значительно реже, что следует учесть при дифференциальной диагностике данного состояния с инсулиномой. Клинические проявления незидобластоза не имеют существенных отличий от наблюдаемых у больных инсулиномой и состоят из клинических признаков гипогликемии и активации автономной нервной системы.

Инсулинома среди пациентов с МЭН-1 является второй по распространенности функционирующей опухолью брюшной полости и встречается у 5-10% больных с этим синдромом, причем в 97-98% случаев эти опухоли оказываются доброкачественными аденомами (Udelsman R., 1998). Как и в случае единичных опухолей клинические проявления инсулином, являющихся одним из компонентов МЭН-1, также состоят в симптомах гипогликемии, которая может приводить к развитию жизненноопасных осложнений. При наличии МЭН-1 множественные эндокринные опухоли распространены не только в ткани поджелудочной железы, но и в стенке двенадцатиперстной кишки, однако инсулиномы, как правило, оказываются клинически доминирующими.

Согласно R.Sherwin (1985) диагноз инсулиномы обычно устанавливают на основании чрезмерно низкой концентрации глюкозы в плазме, а также повышенного содержания в ней инсулина натощак. При неотчетливой картине гипогликемии приходится прибегать к пробе с голоданием, которая может продолжаться до появления характерных симптомов до 72 часов, требуя в ряде случаев включения умеренной физической нагрузки.

Как указывают D.Foster и A.Rubinstein (1997), абсолютные цифры уровня инсулина плазмы не столь показательны для распознавания инсулиномы; его следует оценивать с учетом одновременно определяемого уровня глюкозы, поскольку "нормальный" абсолютный уровень гормона может рассматриваться как патологический на форме гипогликемии и наоборот. При исследовании соотношения этих показателей: Уровень инсулина в плазме (мкЕД/мл) / Уровень глюкозы в плазме (мг%) у здоровых лиц обычно не достигает 0,4, тогда как у больных инсулиномой оно превышает 0,4, достигая в ряде случаев 1,0 .

Среди диагностических задач одной из важнейших является топическая диагностика — локализация инсулином, Для решения этой задачи в дооперационном периоде предложено и используется значительное число инструментальных методов различной степени сложности, направленных как на выявление опухолевого очага с помощью средств лучевой диагностики, так и на определение топики максимальной продукции (выброса) гормона — инсулина путем его исследования в различных участках сосудистой системы поджелудочной железы. В таблице 11 представлена сравнительная чувствительность различных методов инструментальной локализации инсулином (Arnold R. et al.,1998).

ТАБЛИЦА 11.

СРАВНЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ЛОКАЛИЗАЦИИ ИНСУЛИНОМ

Инструментальные методы Чувствительность (%)

Дооперационное ультразвуковое исследование 10 — 39

Компьютерная томография 17 — 40

Магнитно-резонансная томография 25 — 100

Селективное определение инсулина в различных участках портальной воротной системы 77 — 90

Определение инсулина в печеночных венах после селективной интрартериальной инъекции глюконата кальция 100

Эндоскопическое ультразвуковое исследование 79 — 100

Интраоперационное ультразвуковое исследование 90 — 94

Лечение. Установление диагноза инсулиномы, подтверждение его объективными методами обосновывают целесообразность оперативного лечения. Более сложна формулировка показаний к операции у тех больных с выраженными симптомами гипогликемии натощак, с наличием гипогликемических кризов, с зарегистрированной гиперинсулинемией, у которых при использовании современных методов инструментального исследования не удалось четко выявить и локализовать гормонпродуцирующую опухоль в поджелудочной железе или смежных органах, например, в печени. По оценке F.Kummerle и K.Ruckert; P. Stefanini, (1978) невозможность выявить существующие единичные либо множественные инсулиномы отмечается в 4,3 — 12% случаев. Помимимо "спорадической" инсулиномы, выраженный гипогликемический синдром может оказаться следствием гиперплазии островковой ткани поджелудочной железы или одним из проявлений МЭН-1. Поэтому важнейшими задачами оперативного вмешательства при предполагаемой инсулиноме являются поиски одного или множественных первичных и/или метастатических очагов, а также подтверждение факта радикального удаления всех опухолевых очагов.

Техника операции. Учитывая выраженное ожирение большинства больных с гипогликемическим синдромом, при выполнении лапаротомии целесообразно использовать поперечный или, лучше, двухподреберный разрез, позволяющий создать максимально широкий доступ к поджелудочной железе, печени и смежным органам.

Важнейший этап операции — поиск инсулиномы. Углубленной ревизии подлежит не только сама поджелудочная железа, но и печень, большой и малый сальники, желудок и двенадцатиперстная кишка с целью обнаружения первичных или метастатических, единичных или множественных очагов аденомы; каждый из подозрительных участков подлежит срочному гистологическому исследованию. Поиск аденом затрудняется их малыми размерами, а также тем, что они, как правило, возникают на фоне секреторно активной ткани железы и обширного развития парапанкреатической жировой клетчатки. В этих условиях также трудно дифференцировать паренхиму сочной неувеличенной железы от окружающих тканей, четко определять ее границы, отделять ее от окружающей клетчатки, брыжейки ободочной кишки.

Поскольку инсулиномы относительно равномерно распределяются по всем отделам железы, необходимо производить максимально полное ее выделение и ревизию на всем протяжении, что особенно важно, если гормонопродуцирующая опухоль не была точно локализована до операции. После широкого вскрытия сальниковой сумки железу выделяют от ворот селезенки до стенки двенадцатиперстной кишки, отделяют от железы верхний листок брыжейки поперечной ободочной кишки; для ревизии головки органа широко мобилизуют панкреатодуоденальный комплекс по Кохеру, корпорокаудальный отдел железы тупо отделяют от задней брюшной стенки и парапанкреатической клетчатки.

Значительно облегчается обнаружение инсулином с помощью интраоперационного ультразвукового исследования с использованием миниатюрных стерелизируемых датчиков. Применение этого исследования особенно необходимо, если инсулиномы не были даже ориентировочно локализованы до операции, при подозрении на наличие множественных аденом, при подозрении на МЭН-1. По данным А.В.Гаврилина и соавт. (1986) интраоперационное ультразвуковое исследование является практически единственным методом выявления малых опухолевых узлов диаметром 0,5-0,8 см.

Однако основная роль в выявлении инсулином принадлежит скрупулезному осмотру и пальпации железы. Поскольку аденомы во многих случаях недоступны осмотру, их удается выявить только с помощью бимануальной пальпации в условиях максимально полной мобилизации железы. Особое внимание следует уделять ревизии труднодоступных участков железы, в частности, ее крючковидного отростка, для чего в ряде случаев приходится проделывать тоннель под перешейком железы над верхней брыжеечной/воротной веной. Трудности пальпаторного определения небольшой опухоли в головке железы могут отмечаться при значительном увеличении ее диаметра. В связи с тем, что инсулиномы нередко по цвету и консистенции мало отличаются от окружающей ткани поджелудочной железы, только срочное гистологическое исследование удаленного участка или цитологического исследования пунктата предполагаемого опухолевого узла обеспечивает уверенность в тем, что хирург имеет дело действительно с опухолью, а не с гиперплазированным участком непораженной железы. Даже при обнаружении и удалении узла инсулиномы необходима дальнейшая углубленная ревизия железы и смежных органов с учетом того, что у 10% больных следует ожидать наличия множественных опухолей, а у 5-16% больных — их злокачественности, а, следовательно, склонности к метастазированию.

При доказанном доброкачественном характере инсулиномы наиболее целесообразно выполнять ее энуклеацию, как менеее травматичное и в то же время достаточно радикальное вмешательство. По данным А.Edis и соавт. (1976) энуклеация узлов инсулиномы возможна более чем у половины пациентов, она особенно целесообразна при при поверхностном расположении опухоли, а также ее локализации в головке железы. При выполнении данной операции целесообразно прибегать к прецизиозной технике с использованием бинокулярной лупы во избежание повреждения прилегающих к опухоли крупных кровеносных сосудов, главного панкреатического и общего желчного протоков. Позволяет снизить опасность подобных осложнений и применение интраоперационного ультразвукового исследования, позволяющего четко ориентироваться в взаиморасположении опухоли и прилежащих к ней трубчатых структур.

При расположении инсулином в области тела и хвоста железы, особенно при множественных и глубокозалегающих аденомах, при неуверенности в полном их изолированном удалении, в ряде случаев для профилактики осложнений манипуляций на поджелудочной железе более целесообразным вариантом операции может оказаться выполнение анатомической резекции железы, в первую очередь, дистальной. Гораздо более травматичным оказывается выполнение секторальной резекции головки поджелудочной железы с сохранением двенадцатиперстной кишки, панкреатодуоденальная резекция и особенно тотальная дуоденопанкреатэктомия, после которой закономерно развиваются тяжелые метаболические расстройства.

Сложнейшей хирургической проблемой является выбор хирургической тактики у тех больных с гиперинсулинизмом и гипогликемическим синдромом, у которых в ходе самой тщательной оперативной ревизии всей поджелудочной железы не удается обнаружить опухолевый узел. Подобная ситуация может быть обусловлена как малыми размерами и глубоким расположением опухоли, так и ее отсутсвием, когда причиной гиперинсулинизма является диффузная гиперплазия островкового аппарата железы. Ряд авторов (Le Quesne L.; Mozell E. et al.) рекомендуют консервативный подход — завершение операции без каких-либо манипуляций на поджелудочной железе с последующим лечением больного препаратами — антагонистами инсулина (диазоксид). Другой возможный выход — выполнение так называемой "слепой резекции" корпорокаудального отдела железы, которая, как указывает E.Kaplan и соавт. (1987), учитывая относительно равномерно по всей железе, может оказаться эффективной в лучшем случае примерно в половине наблюдений. Следует учитывать, что "слепая резекция", нередко неэффективная в ликвидации гиперинсулинизма, в то же время может быть источником разннобразных послеоперационных осложнений.

Поэтому особое значение приобретает тщательность до- и интраоперационной топической диагностики инсулином, а также разработка способов объективной констатации действительного удаления гормонопродуцирующей опухоли, К их числу относится контроль гликемии — иинтраоперационное мониторирование уровня глюкозы крови в ходе операции с целью уловить момент возникновения гипергликемии после удаления опухоли.

Добиться решения этой задачи с гораздо большей объективностью, а также избежать осложнений, связанных с интраоперационной гипогликемией, позволяет проведение операции при использовании аппарата "Биостатор", или "искусственная поджелудочная железа (В-клетка) ", представляющего собой микропроцессорную систему анализатора уровня глюкозы и перфузора, обеспечивающих в зависимости от данных мониторинга введение инсулина и глюкозы. Выявление с помощью аппарата факта отсутствия необходимости введения глюкозы в течение 30-90 мин после удаления опухоли или резекции железы служит доказательством радикальности операции.

При выявлении относительно редкого метастазирования инсулином в смежные органы (печень) следует прибегать к максимально полному удалению метастазов с целью ликвидации, хотя бы временной, гипогликемии, обусловленной секрецией инсулина метастатической опухолевой тканью.

5.5.3. ГАСТРИНОМЫ

Гастриномы — опухоли продуцирующие гастрин и являющиеся морфологической основой синдрома, описанного R.Zollinger и E.Ellison (1955) и характеризующийся наличием гиперхлоргидрии и пептических гастродуоденальных язв с упорным клиническим течением и развитием тяжелых осложнений.

Гастриномы являются второй по частоте нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, распространенной преимущественно в группе лиц в возрасте от 40 до 60 л (средний возраст — 50,5 л) с некоторым преобладанием мужчин (60%) (Reagan P.,1978). В отличие от инсулином большая часть гастрином являются злокачественными опухолями. Как указывает R.Zollinger, у 60% больных с описанным им синдромом имеют место злокачественные гастриномы, у 35% — доброкачественные и у 5% гиперплазия островковой ткани поджелудочной железы.

В большинстве случаев гастриномы представлены единичными опухолевыми узлами, однако, частота мультицентричности подобных опухолей достигает 20-40%; особенно часто множественные гастриномы отмечаются у больных с синдромом Вермера (МЭН-1). Хотя в гастриномы, как и инсулиномы, чаще локализуются в непосредственно в ткани поджелудочной железы, от 6 до 23% гастрином располагаются в стенке двенадцатиперстной кишки. В целом 90% гастринопродуцирующих опухолей локализуются в пределах анатомического треугольника, ограниченного: 1)местом впадения пузырного протока в гепатикохоледох, 2)границей между второй и третьей порцией двенадцатиперстной кишки и 3)перешейком поджелудочной железы (B.Stabile,1984). В редких случаях узлы гастриномы могут быть обнаружены в печени, воротах селезенки, надпочечниках.

По сводной статистике, гастриномы могут быть выявлены в послеоперационном периоде у 0,6% больных, оперированных ранее по поводу гастродуоденальных язв; среди больных с пострезкционными пептическими язвами гастроеюноанастомоза синдром Золлингера-Эллисона наблюдается чаще — до 11%.

Клинические проявления гастриномы. Основным проявлением гастриномы служит значительное повышение уровня гастрина в сыворотке крови, объема вырабатывающегося желудочного сока и содержания в нем хлористоводородной кислоты. Следствием этого является быстрое рецидивирование язвообразования в желудочно-кишечном тракте после любой операции на желудке, кроме гастрэктомии, с возникновением таких осложнений как кровотечение и перфорация пептической язвы, что требует выполнения повторных оперативных вмешательств. Подобное агрессивное течение язвенного процесса должно заставлять заподозрить гастринопродуцирующую опухоль.

Важнейшими клиническими симптомами гастриномы являются характерные боли в эпигастральной области, поносы, а также сочетание двух этих симптомов. Согласно результатам обследования 260 пациентов с гастриномами, приводимым E.Ellison (1964), боли в эпигастральной области были отмечены у 90% больных, сочетание болевого синдрома с диарреей — у 30% обследованных и диаррея как ведущий симптом без выраженных болей — всего у 7% больных с синдромом Золлингера-Эллисона.

Диагностика. Как указывают А.А.Шалимов и М,Е,Ничитайло (1997), предположить наличие гастроинопродуцирующей опухоли из А-клеток поджелудочной железы можно при: 1) обнаружении гастродуоденальной язвы у пациента молодого возраста; 2) быстром прогрессировании и осложненном течении язвы несмотря на проведение консервативной терапии: 3) сочетании язвы и диарреи; 4) необычной локализации язвы — в пищеводе, нисходящем отделе двенадцатиперстной кишки; повышении базальной секреции желудка более 15 ммоль/л.

В пользу наличия синдрома Золлингера-Эллисона свидетельствуют результаты и других функциональных проб. Так, при соотношении базальной и максимальной желудочной кислотопродукции, стимулированной гистамином, выше 40% следует предполагать наличие гастриномы, а при соотношении свыше 60% — этот диагноз можно считать бесспорным. Внутривенное введение кальция в дозе 15 мг/кг массы тела больного у больных с синдромом Золлингера-Эллисона повышает объем желудочной секреции на 50% и более, что объясняется высвобождением из ткани опухоли гастрина под влиянием ионов кальция.

Прямое определение гастрина сыворотки крови имеет важное значение в распознавании синдрома Золлингера-Эллисона. При среднем уровне гастринемии у здоровых лиц, не превышающем 100 пг/мл, повышение этого показателя до 500 пг/мл может служить патогномоничным признаком наличия гастриномы (Сreutzfeldt W. et al, 1975). Сделать более убедительным диагноз синдрома Золлингера-Эллисона использование провокационных тестов. Так, у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона после внутривенного введения глюконата кальция уровень гастринемии может превышать базальный в 10 и более раз. Убедительные данные позволяет получить и проведение секретинового теста — так, если после внутривенного введения секретина у здоровых лиц или у страдающих негормональнообусловленной язвенной болезнью уровень гастринемии не изменяется или даже снижается, при наличии гастриномы содержание гастрина в сыворотке крови существенно повышается — по данным С.Deveney (1977), повышение уровня гастринемии выше 200 пг/мл является убедительным свидетельством наличия у больного синдрома Золлингера-Эллисона.

Топическая диагностика первичных и метастатических очагов гастриномы представляет еще более сложную задачу, чем инсулинопродуцирующих аденом, в связи с большей частотой мультилокальности гастрином, их более частой злокачественности и склонности к метастазированию. На основании анализа многочисленных публикаций J.Meko и J.Norton (1988) следующим образом оценивают чувствительность различных инструментальных методов в распознавании гастрином: ультразвуковое исследование — 14-28%, эндоскопическое ультразвуковое исследование — 82-100%, компьютерная томография — 14-59%, магнитно-резонансная томография — 25%, ангиография — 27-68%, фармакоангиография на фоне инъекции секретина — 55-100%, селективное определение гастрина в различных отделах воротной венозной системы — 35-90%, интраоперационное ультразвуковое исследование — 26-95%, трансиллюминация двенадцатиперстной кишки — 64-83%.

Интраоперационное выявление гастрином представляет особые трудности не только в связи с их малыми размерами и часто множественностью очагов, но также с нередким экстрапанкреатическим их расположением, что требует не только углубленной ревизии всей поджелудочной железы, но и окружающих органов и тканей, прежде всего, в треугольнике: общий желчный проток — головка поджелудочной железы — двенадцатиперстная кишка, описанному B. Stabile. В большой мере эти трудности увеличиваются у пациентов, ранее уже перенесших одну или даже несколько операций на желудочно-кишечном тракте, например, резекцию желудка.

Лечение. Основным методом лечения гастрином до настоящего времени остается хирургический. Патогенетически наиболее обоснованным представляется радикальное удаление гастриномы без вмешательства на желудке. Однако из-за наличия множественных очагов опухоли, ее частого злокачественного перерождения и метастазирования, а также из-за сложности до- и интраоперационного выявления всех опухолевых очагов, изолированное радикальное удаление гастриномы и ликвидация синдрома оказываются возможными не чаще, чем в 10% случаев (А.И.Нечай и др.,1986).

Энуклеация солитарной доброкачественной гастриномы возможна лишь в редких случаях, поэтому при локализации опухолей в теле и хвосте железы обычно отдают предпочтение дистальной резекции поджелудочной железы (Kummerle F. и Ruckert K.; Zollinger R.), Однако при локализации гастрином в стенке двенадцатиперстной кишки или ее культи после резекции желудка в ряде случаев может быть выполнено изолированное удаление опухолевых узлов как лапаротомным, так и эндоскопическим путем (Kaplan E.,1990). Целесообразность выполнения расширенных резекций поджелудочной железы (панкреатодуоденальной резекции) при солитарных гастриномах головки железы рассматривается большинством хирургов как проблематичная в связи с повышенной сложностью подобных вмешательств, в особенности после ранее перенесенных операций на желудке, а также опасностью осложнений и летальных исходов. Однако подобное расширенное вмешательство может оказаться наиболее радикальным и даже единственно возможным при трудноудалимых, глубокозалегающих панкреатических и экстрапанкреатических гастриномах.

Большинство авторов признают методом выбора хирургического лечения больных с синдромом Золлингера-Эллисона гастрэктомию. При этой операции удаляют орган, являющийся мишенью действия гастрина, чем исключается угроза тяжелых осложнений пептических язв. R .Zollinger (1985) рекомендует дополнять гастрэктомию левосторонней гемипанкреатэктомией, что повышает выживаемость больных по сравнению с изолированной гастрэктомией. D.Andersen (1989) настаивает на выполнении гастрэктомии также и при злокачественном характере гастриномы с наличием отдаленных метастазов, а также при синдроме Вермера.

Обоснованием необходимости применения гастрэктомии (экстирпации культи ранее резецированного желудка) являются отмечаемая у значительной части больных множественность гастрином, наличие гастринпродуцирующих метастазов либо опасность их развития в будущем, невозможность во всех случаях уверенно выявить и удалить все гормонопродуцирующие опухолевые узлы. Необходимость гастрэктомии связана также и с тем, что у подавляющего большинства больных гормональнообусловленные язвы имеют большие размеры, часто бывают множественными, так что изъязвление может практически занимать почти всю культю резецированного желудка и анастомозированную с ней петлю тощей кишки, нередко сопровождаясь развитием внутренних свищей, например, с ободочной кишкой. При выполнении гастрэктомии должна быть полностью удалена слизистая оболочка желудка во избежание рецидива пептической язвы.

Признавая гастрэктомию операцией выбора у большинства больных с синдромом Золлингера-Эллисона, дополняя ее при возможности попытками удаления гастриномы, в то же время нельзя исключать в ряде случаев и возможности использования меньших по объему реконструктивных вмешательств. Так, уверенность в полном удалении единичных узлов доброкачественной гастриномы позволяло у единичных случаях заменить гастрэктомию органосохраняющим вмешательством — ререзекцией культи желудка в сочетании с двусторонней поддиафрагмальной стволовой ваготомией (Г.А.Булгаков, 1995).

Альтернативой хирургическому лечению синдрома Золлингера-Эллисона, в частности, гастрэктомии является применение медикаментозных препаратов — блокаторов Н₂-рецепторов, например, циметидина и его аналогов, а также ингибиторов H⁺-K⁺ AТФазы, таких, как омепразол и ланзопразол (Jensen R., 1993). Применение этих препаратов позволяет контролировать продукцию хлористоводородной (соляной) кислоты слизистой желудка как в острой стадии развития осложнений синдрома Золлингера- Эллисона, так и с профилактической целью в течение достаточно длительного промежутка времени. Учитывая уровень повышения кислотопродукции, дозы этих препаратов должны превышать в 2-5 раза применяемые при лечении "идиопатической" язвенной болезни.

Следует учитывать, что применение подобных препаратов позволяет лишь в той или иной степени предупредить осложнения пептических язв, но не останавливает рост гомонпродуцирующей опухоли и ее метастазов. Поэтому применение Н2 блокаторов можно рассматривать, главным образом, как вспомогательный метод лечения больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Эти препараты целесообразно использовать в предоперационном периоде с целью уменьшения размеров язвы и перифокального воспаления, а также у больных, которым по каким-либо причинам хирургическое лечение не может быть проведено.

ЛИТЕРАТУРА

1. Артемьева Н.Н., Игнашов А.М., Коханенко Н.Ю. и др. Результаты хирургического и комплексного лечения рака поджеудочной железы. // Анналы хирургической гепатологии — 1999. — Т.4.- N1. — С.34 — 39.

2. Блохин Н.Н., Итин А.Б., Клименков А.А. Рак поджелудочной железы и внепеченочных желчных путей. — М.: Медицина, 1982. — 272 с.

3. Богер М.М. Панкреатиты.- Новосибирск: Наука, 1984 — 216 с.

4. Данилов М.В., Федоров В.Д. Хирургия поджелудочной железы. — М.: Медицина, 1995 — 510 с.

5. Данилов М.В., Глабай В.П., Буриев И.М., Темирсултанов Р.Я. Современные проблемы хирургии панкреатита// Анналы хирургической гепатологии — 1996. — Т.1. — С.67 — 71.

6. Молитвословов А.Б., Кадощук Ю.Т., Гасс М.В. Современные принципы консервативного лечения острого панкреатита// Хирургия — 1994. — N 6. — С. 38 — 41.

7. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Рак поджелудочной железы: диагностика и хирургическое лечение на современном этапе. // Анналы хирургической гепатологии — 1998 — Т.3. — N1. — С.97- 111.

8. Савельев В.С., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. — М.: Медицина, 1983. — 240 с.

9. Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология. — Спб: Питер, 1994 — 410 с.

10. Шалимов А.А., Шалимов C.А., Ничитайло М.Е., Радзиховский А.П. Хирургия поджелудочной железы. — Симферополь: Таврида, 1997. — 554 с.

11. Шалимов А.А. Хирургическое лечение больных раком поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны// Анналы хирургической гепатологии 1966 — Т.1. — С. 62 — 66.

12. Beger H.G. Pancreatic abscess// Current Surgical Therapy// Ed. J.L.Cameron. — St.Louis.: Mosby, 1995.- P.423-428.

13. Beger H.G., Warshaw A.L., Buchler M.W. et al Ed. The Pancreas. Oxford: Blackwell Science, 1998. — 1215 p.

14. Bradley E.L. Operative management of acute pancreatitis: ventral open packing// Hepato-Gastroent. — 1991. — Vol.38. — N 2. — P. 134-137.

15. Ishikava O., Ohigashi H., Sasaki Y. et al. Расширенная панкреатэктомия при раке головки поджелудочной железы: показания, оперативная техника и послеоперационное ведение. // Анналы хирургической гепатологии — 1998 — Т.3. — N1. — С.28- 34.

16. Lankisch P.G., Pancreatic Enzymes in Health and Disease. Berlin, Springer, 1991. 218 p,

17. Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J., Muller-Lissner S. A Primer of Pancreatitis. Berlin, Springer, 1997. 68 p

18. Morgenroth K., Kozuschek W. Pancreatitis. // — Berlin, N.-Y., de Gruyter, 1991. 120 p.

19. Ranson J.H.S. Acute pancreatitis // Current Surgical Therapy// Ed. J.L.Cameron. — St.Louis.: Mosby, 1995. — P.408-418

20. Steinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis // N.Engl.J.Med.. — 1994. — Vol.330. — N 17. — P.1198-1210.