Комбинированная терапия ожирения.

По данным ряда исследований [2, 3],  значительное увеличение эффективности лечения ожирения при одновременном применении нескольких препаратов. Например, комбинация флуоксетина и дексфенфлурамина способствовала снижению массы тела равной 13,4 кг, по сравнению с монотерапией флуоксетином - 6,2 кг [3], а комбинация фентермина с флуоксетином 13%, против 10% монотерапии.

При комбинации орлистата с флуоксетином наблюдается значительное увеличение эффективности терапии избыточной массы тела, а у пациентов с метаболическим синдромом и/или ожирением - при сочетании орлистата с метформином. Имеется ряд работ, свидетельствующих об эффективном сочетанном применении орлистата и акарбозы, однако это может усиливать вероятность возникновения желудочно-кишечных расстройств, свойственных обоим препаратам.

Сибутрамин (Международное непатентованное название - Сибутрамин) 

Сибутрамин является препаратом центрального действия для лечения ожирения с комбинированной адренергической-серотонергической активностью и одобрен FDА 24 ноября 1997. Сибутрамин подавляет аппетит, стимулируя высвобождение или угнетая обратный захват моноаминов (норэпинефрин, серотонин, допамин) нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса.

Сибутрамин действует, прежде всего, через активные метаболиты амина. Снижение массы тела при применении сибутрамина происходит за счет усиления чувства насыщения и термогенеза [4, 5]. Клиническая эффективность препарата оценена приблизительно у 5000 пациентов во всем мире.

Однако при применении сибутрамина выявлены и нежелательные эффекты: сухость в рту, анорексия, запор и головная боль. В первые дни часто наблюдается бессонница и раздражительность. Также отмечено незначительное повышение артериального давления (на 1-3 мм) и пульса (4-5 ударов/мин.) по сравнению с плацебо.

В Англии, Канаде, Франции и Бельгии изучалось комбинированное лечение сибутрамином и метформином 195 больных СД 2 типа с ожирением (ИМТ более 27.  Средняя доза сибутрамина составляла 10-15 мг/день. Средняя потеря в весе была 5,5 кг с дозой 15 мг и 8,0 кг с дозой на 20 мг сибутрамина и лишь только 0,2 кг - с плацебо. Потеря массы тела более 10% достигнута у 14% (доза 20 мг) и 27% пациентов (доза 20 мг), и не наблюдалась у пациентов, которые получали плацебо. 

Сибутрамин не должен использоваться у больных с неконтролируемой или плохо управляемой артериальной гипертензией, поскольку увеличивает симпатическую активность, ведущую к повышению АД. Повышение артериального давления, по сравнению с группой получающих плацебо, составило 5% диастолического давления, что наблюдалось у 43% пациентов, против 25% в группе плацебо. Прирост частоты пульса составил более 10 ударов/мин. (у 42% пациентов принимающих сибутрамин против 25% с плацебо.

Среднее увеличение систолического и диастолического давления составляет 1-3 мм. рт. ст., а пульса 4-5 ударов/минуту при приеме сибутрамина в дозах 5-20 мг ежедневно. У лиц с управляемой гипертензией повышение АД было сопоставимо с группой плацебо (у 17,6 против 14,5%). Однако, повышение АД являлось поводом для прекращения приема сибутрамина у 5,3% исследуемых больных, а у получавших плацебо - 1,4%. Сибутрамин улучшал клинические и метаболические параметры у женщин с ожирением, которые имеют синдром поликистозных яичников.

В одних исследованиях сибутрамин, по сравнению с плацебо, снижал массу тела незначительно, в других был более эффективен, но после отмены препарата масса тела восстанавливалась. Другие исследования [6] показали, что сибутрамин снижает массу тела сильнее, чем метформин или орлистат (р<0,0001), однако в длительных исследованиях, проведенных на протяжении 16 недель, отличий между монотерапией сибутрамином и его комбинацией с орлистатом не обнаружено [5-6].

В марте 2002 года сибутрамин был временно выведен с рынка Италии после 50 фактов побочных реакций в виде тахикардии, гипертонии, аритмии и двух летальных исходов вследствие остановки сердца [5-6]. Центральноевропейский Комитет по лекарственным препаратам, наряду с другими странами (США, Канада, Англия) не установили, что эффективность препарата выше, чем риск его назначения. В настоящее время отсутствуют работы, которые свидетельствуют о безопасном применении препарата на протяжении более одного года приема [5-6].

Характерными побочными эффектами наблюдаемыми при приеме сибутрамина были головная боль, сухость во рту, анорексия, запоры, бессонница, риниты и фарингиты, которые наблюдались у 10-30% пациентов, получающих препарат, против 8-19% получающих плацебо.

Сибутрамин применяется перорально. После такого приема 77% препарата быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и осуществляет действие через превращение в два своих активных метаболита - М1 и М2. Пиковые концентрации сибутрамина в плазме крови достигаются через 1,2 часа^(М1) и 3-4 часа^(М2) На основании исследования распределения меченого радиоактивными изотопами препарата у животных, сибутрамин быстро и экстенсивно распределяется в тканях с наибольшими концентрациями в печени и почках. Сибутрамин метаболизируется прежде всего в печени с участием цитохромома Р450 ЗА4 (СУРДА4) до неактивных метаболитов М5 и Мб. Сибутрамин экскретируется через почки (77-85%) и печень.

Римонабант (Международное непатентованное название - Римонабант) 

Римонабант - новый таблетированный препарат для снижения массы тела и борьбы с курением, который должен вышел на фармацевтические рынки Европы и США в 2008 году.

Римонабант блокирует активность каннабиноидных рецепторов 1 типа центра голода гипоталамуса, получившего название эндоканнабиноидной системы. Каннабиноидные рецепторы относится к центрам удовольствия, отвечающим за пищевое поведение, табакокурение, употребление алкоголя и наркотиков. Исследования показали, что у больных ожирением или алкоголизмом наблюдается гиперактивность эндоканнабиноидной системы.

Применение римонабанта в дозе 20 мг на протяжении 1 года у пациентов с ожирением позволило снизить массу тела на 8,6 кг, в дозе 5 мг на 4,8 кг, а при приеме плацебо на 3,6 кг. Снижение массы тела на 5% наблюдалось у 70% пациентов, получающих 20 мг препарата, а в дозе 5 мг только у 44,2%.

Лечение больных метаболическим синдромом приводило к уменьшению числа таких пациентов с 42,2% до 19,6%, что дополнительно сопровождалось нормализацией показателей липидного обмена. По другим данным снижение веса на 10 % наблюдалось у 33 % пациентов на протяжении 2 лет.

Однако, применение данного препарата сопровождается рядом нежелательных эффектов, например депрессией или желудочно-кишечными расстройствами. Известно, что 13 % пациентов были вынуждены прекратить лечение препаратом по той или иной причине.

Исследования на мышах проведенные в 2004 году в университете Vanderblit, показали что применение препарата может нарушать транспорт эмбриона по маточным трубам и приводить к развитию внематочной беременности у части женщин.

Фентермин (Международное непатентованное название - Фентермин)

Фентермин является препаратом центрального действия для лечения ожирения с симпатомиметическим и психотропным (психостимулирующим) эффектами. Структурно и химически связан с амфетаминами. Запрещен для лечения ожирения в Европе, разрешен в США с 1959 года, а его соль - фентермина гидрохлорид - с 1973 года.

Препарат может применяться для кратковременной пероральной терапии не более 8-12 недель. Обладает слабой эффективностью в лечении ожирения.

Подобно амфетаминам увеличивает секрецию норадреналина и допамина в нервных окончаниях и ингибирует их захват. Клинически его действие проявляются активацией ЦНС, центров насыщения и в повышении АД. Через несколько недель приема фентермина развивается резистентность к нему, вследствие чего запрещается увеличивать дозу препарата, а прием препарата следует прекратить.

После перорального приема фентермина, большая его часть всасывается в тонком кишечнике. Продолжительность действия препарата составляет около 4 часов (доза 8 мг) и 12-14 часов (доза 30 мг или 37,5 мг).

Мазиндол (Международное непатентованное название - Мазиндол)

Мазиндол является уникальным препаратом центрального действия для лечения ожирения_поскольку его структура не синтезирована из молекулы фенилэтиламина, что отличает его от других адренергических препаратов. Этот препарат являётся наиболее дорогим из всех средств для лечения ожирения. Вследствие своей высокой стоимости был исключен из применения в США. Препарат блокирует обратное всасывание норадреналина и секрецию допамина.

Имеющиеся единичные работы, частично свидетельствуют о неадекватности соотношения его эффективности к его стоимости. Имеются ограниченные литературные данные о его эффективности и негативном действии при длительном (при терапии до 1 года) применении на сердечно-сосудистую систему. Так, его применение при сочетании с низкокалорийной диетой позволяло снизить исходную массу тела на 12-14 кг/год, плацебо – на 10 кг/год. Побочные эффекты препарата подобны наблюдаемым при применении амфетаминов,

Флуоксетин (Международное непатентованное название - Флуоксетин)

Флуоксетин одновременно относится к группе антидепрессантов и анорексигенным средствам. Является селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Назначение флуоксетина при ожирении с нарушенным пищевым поведением патогенетически оправдано, так как флуоксетин нормализует нарушенный у этих больных серотониновый обмен в ЦНС. Флуоксетин используется в дозе 20 мг в день в течение трех месяцев.

Он показан больным ожирением, у которых наблюдается сниженная насыщаемость, эмоциональное пищевое поведение, тревожно-депрессивные расстройства, хронические болевые синдромы, панические атаки. Флуоксетин хорошо переносятся больными, способствует выработке правильного пищевого поведения, облегчает соблюдение диеты, повышает физическую активность, повышает насыщаемость, нивелирует проявления различных типов эмоционального пищевого поведения, способствует снижению массы тела и уменьшению психо-вегетативных и алгических проявлений.

Существенно, что после трехмесячного приема флуоксетина, нормализуется реактивность гормона роста. В то же время прием препарата усиливает процессы липолиза. При назначении препарата следует учитывать возможность развития нежелательных реакций в виде брадикардии, гранулоцитопении, гипонатриемии, гепатотоксичности, синдрома избытка серотонина, экстрапирамидных эффектов.

Акарбоза (Международное непатентованное название - Акарбоза)

Акарбоза является ингибитором α-глюкозидазы. α-Глюкозидаза - фермент, который нарушает расщепление диглицеридов на отдельные моносахариды, которые всасываются через кишечную стенку в кровоток. Применение акарбозы позволяет блокировать расщепление полисахаридов, что предотвращает транспорт углеводов из кишечника в сосудистое русло.

Таким образом акарбоза обладает двумя положительными свойствами: блокирует постпрандиальную гликемию и уменьшает поступление калорий в организм. Эти  свойства используют и в лечении ожирения, особенно при его сочетании с СД 2 типа. Использование препаратов акарбозы способствует снижению риска развития СД у пациентов с ожирением и/или нарушением толерантности к углеводам на 32%, что показано исследовании STOP-NIDDM [5].