Рекомендации по выбору сахароснижающей терапии с учётом глюкометаболической ситуации (Standl e., Fuchtenbusch m., 2003)

Глюкометаболическая ситуация	Лекарственные средства
Постпрандиальная гипергликемия	Ингибиторы альфа-глюкозидазы Меглитиниды (глиниды) Инсулин короткого действия
Гипергликемия натощак	Метформин Тиазолидиндионы (глитазоны) Инсулин длительного действия
Инсулинорезистентность	Метформин Тиазолидиндионы (глитазоны) Ингибиторы альфа-глюкозидазы Инсулин
Дефицит инсулина	Производные сульфонилмочевины Меглитиниды (глиниды) Инсулин

Частой ошибкой является назначение секретагогов (обычно сульфонилмочевины) в качестве первой ступени лечения СД 2 типа с избыточным весом. В этом случае и пациент, и врач довольны быстрой нормализацией гликемии, но вред такого  подхода заключается в быстром истощении секреторных способностей бета-клеток, особенно – при отсутствии должного внимания к правильной диете и снижению веса. Согласно современным рекомендациям, этим пациентам должны назначаться препараты, повышающие чувствительность к инсулину (при отсутствии противопоказаний и тяжелой декомпенсации), и лишь при их неэффективности добавляются инсулиновые секретагоги.

Производные сульфонилмочевины

   Механизм действия производных сульфонилмочевины прежде всего связан со способностью последних стимулировать секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран клеток. Указанное связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран клеток, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина в кровь. Характеристика производных сульфонилмочевины

Название препаратов	Суточная доза	Количество приемов в день	Период полураспада, ч
Первая генерация
Толбутамид	1,0 – 3,0 г	1 – 2	3 – 8
Карбутамид	0,5 – 1,5 г	1 – 2 (3)	4 – 5
Хлорпропамид	100 – 500 м	1	35
Толазамид	100 – 750 мг	1 – 2	7
Вторая генерация
Глибенкламид [1, 1,75, 3,5, 5]	0,87 – 15 мг	1 – 2	5
Глимидин	0,5 – 2,0 г	1 – 2 (3)	4
Глиборнурид	12,5 – 75 мг	1 – 2 (3)	8
Глипизид	2,5 – 30 мг	1 – 3	4
Гликвидон	60 – 180 мг	1 – 3	4
Гликлазид	80 – 320 мг	1 – 2	8 – 12
Глимепирид	1 – 8 мг	1	5 – 8

   Предполагается, что помимо панкреатического действия производные сульфонилмочевины оказывают также экстрапанкреатическое действие на уровне периферических тканей путем повышения аффинности инсулиновых рецепторов к действию инсулина, а также стимулируя его пострецепторное действие.    Производные сульфонилмочевины делятся на препараты первой и второй генерации, кардинальное различие между которыми заключается в активности их действия. Так, препараты второго поколения дают в 50 – 100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в малых дозах (см. таблицу).    Производные сульфонилмочевины являются препаратами выбора у пациентов, страдающих ИНСД без выраженного ожирения, у которых достижение компенсации заболевания на фоне диетотерапии, увеличения физических нагрузок и применения ингибиторов альфа-глюкозидаз оказалось невозможным.    В настоящее время производные сульфонилмочевины первой генерации практически не применяются. Производные второй генерации обычно назначают, начиная с минимальной дозы, которую постепенно увеличивают по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у больных старческого возраста.    При выборе вида препарата следует иметь в виду, что наиболее выраженный сахароснижающий эффект дает глибенкламид, в связи с чем назначать данный препарат следует в тех случаях, когда терапия остальными ПССП оказалась неэффективной. Исключение составляет так называемая новая микронизированная форма глибенкламида (1,75 и 3,5 мг), обладающая высокой биодоступностью и низким риском гипогликемических состояний.    Глипизид также дает достаточно выраженный сахароснижающий эффект. При этом опасность гипогликемических реакций при использовании этого препарата минимальна благодаря отсутствию кумулятивного эффекта в связи с образованием при инактивации глипизида в печени четырех метаболитов, не обладающих гипогликемическими свойствами.    Существует новая, так называемая, гастроинтестинальная терапевтическая система (GITS) – форма глипизида, которая обеспечивает необходимое содержание препарата в плазме в течение 24 час при однократном приеме в сутки и крайне низкий риск гипогликемических эпизодов даже на фоне физических нагрузок.    Сахароснижающее действие гликлазида и гликвидона несколько мягче, чем глибенкламида. Однако эти препараты обладают рядом преимуществ, позволяющих активно использовать их в терапии больных ИНСД. Так, гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, который можно назначать пациентам с заболеваниями почек. Около 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Многоцентровое изучение действия гликвидона на функцию печени доказало возможность его безопасного применения у больных с хроническим активным гепатитом, калькулезным холециститом и даже циррозом печени.    Гликлазид наряду с сахароснижающим действием, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что крайне важно для больных сахарным диабетом. Перечисленные свойства гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и вязкость крови, что замедляет сроки возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета.    Глимепирид (амарил) – последний из разработанных производных сульфонилмочевины. В отличие от глибенкламида он связывается с инсулиновым рецептором в 2,5 – 3 раза, а диссоциирует со связывающими его белками в 8 – 9 раз быстрее, что обеспечивает высокую биодоступность препарата в течение суток при однократном приеме.    В ряде случаев наблюдается резистентность больных к производным сульфанилмочевины. Если ожидаемый сахароснижающий эффект отсутствует с первых дней лечения несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к производным сульфонилмочевины, которая наблюдается у 5% вновь выявленных больных. Как правило, первичная резистентность к производным сульфонилмочевины обусловлена снижением остаточной секреции собственного эндогенного инсулина у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию.    Вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины обычно развивается через несколько лет от начала лечения. У этих больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов клеток к глюкозе. Назначение этой группе больных инсулинотерапии сроком на 2 – 3 мес приводит к ликвидации имеющейся глюкозотоксичности, восстановлению чувствительности глюкорецепторов, что позволяет вновь использовать ПССП.    Побочные реакции при применении производных сульфонилмочевины, как правило, наблюдаются крайне редко и появляются через несколько недель от начала терапии диспепсическими расстройствами, болями в эпигастрии, ощущениями металлического вкуса во рту, аллергией, лейко- и тромбоцитопенией, агранулоцитозом, токсическими поражениями печени и почек. Перечисленные нежелательные последствия требуют снижения дозы препаратов или их полной отмены.    Противопоказанием для назначения производных сульфонилмочевины являются инсулинзависимый СД и соответственно все его острые осложнения, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острого инфекционного заболевания, обширные операции, прогрессирующее снижение массы тела больного при неудовлетворительных показателях состояния углеводного обмена.