Вопрос 14 Выведение лекарственных препаратов. Трансформация лекарств в организме. Почечный клиренс.

Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс креатинина определяется как скорость элиминации креатинина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем случае клиренс лекарства — это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в биологической жидкости:

Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (СЦр), плазмы (СЬ,1Л) или как клиренс несвязанного вещества в водной части плазмы (CLi„, CIJ) в зависимости от того, где определяется концентрация лекарства.

Важно отметить аддитивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарства мы получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс:

К "другим" тканям, элиминирующим лекарства, относятся легкие, кровь, мышцы и т. п., где вещества метаболизируются. Пример, приведенный в уравнениях  — , показывает, что лекарство элиминируется печенью, почками и другими тканями и что эти пути элиминации включают все возможные способы, с помощью которых лекарство выводится из организма.

Два основных органа, в которых осуществляется элиминация лекарств,— это почки и печень. Клиренс неизмененного лекарства, определяемый по выведению с мочой, представляет собой почечный клиренс. В печени элиминация лекарств осуществляется путем биотрансформации исходного вещества в один или несколько метаболитов, путем экскреции неизмененного вещества с желчью или обоими способами одновременно. Пути биотрансформации обсуждаются в главе 4. Для большинства лекарств клиренс является постоянной величиной для диапазонов концентраций в плазме или крови, обычно наблюдаемых в клинике. Например, если элиминация является ненасыщаемой и ее скорость прямо пропорциональна концентрации, то путем преобразования уравнения  получаем:

Скорость элиминации = CL х С.

Иногда такой процесс обозначают как элиминацию "первого порядка". Когда клиренс осуществляется таким образом, его можно измерить путем расчета площади под кривой на графике время-концентрация после введения заданной дозы. Клиренс пропорционален дозе, разделенной на величину площади под кривой.

Вопрос 15 Химическая инактивация лекарственных препаратов-метаболизм. Метаболические процессы I и II фазы. Окисление первичных и вторичных спиртов под действием алкогольдегидрогеназы. Превращение янтарной кислоты в малеиновую под действием сукцинатдегидрогеназы. Метаболизм - Это множество химических реакций, которые происходят в живом организме, чтобы поддержать процесс жизни. Эти реакции позволяют организму расти и размножаться, сохранять свою структуру и отвечать на воздействия окружающей среды. АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗЫ – групповое название ферментов, катализирующих обратимую реакцию окисления первичных спиртов в альдегиды. Реакция протекает по следующей схеме:

RCH₂OH + НАД⁺ (НАДФ⁺) -> <- RCHO + НАДН (НАДФН)+ Н⁺

Равновесие реакции сильно сдвинуто в левую сторону.

А. обнаружены во многих животных и растительных тканях и у микроорганизмов. В кристаллическом виде А. выделена впервые из пивных дрожжей Негелейном в 1937 г. В 1948 г. А. удалось выделить из печени лошади. Частично очищенные препараты получены из зародышей пшеницы, из микроорганизмов, печени рыб и крыс. А. является индуцибельным (адаптивным) ферментом: в почках крыс, в рацион к-рых в течение месяца добавляли спирт, содержание А. повышалось.

Коферментом А. (см. Коферменты) является никотинамидадениндинуклеотид (НАД); в растениях найден фермент, требующий для своего действия никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ). Восстановленный НАД связывается с А. более прочно, чем окисленный.

А. малоспецифичны в отношении структуры субстратов и действуют на большое число нормальных и разветвленных алифатических и ароматических (первичных и вторичных) спиртов (см.), а также карбонильных соединений. Однако А. стереоспецифичны в отношении переноса водорода как отнимаемого от молекулы спирта, так и присоединяемого к коферменту. А. является сульфгидрильным ферментом. Количество сульфгидрильных групп (SH-групп) зависит от вида А. Напр., максимальное количество SH-групп в алкогольдегпдрогеназе дрожжей — 36, печени — 28. Мол. вес алкогольдегидрогеназы дрожжей — 150 000, печени — 84 000. Первая состоит из 4 субъединиц и имеет 4 активных центра. Вторая — имеет 2 субъединицы и 2 независимых друг от друга активных центра. Каждый из них имеет в своем составе молекулу НАД и ион цинка; последний может быть замещен на кадмий. Удаление иона металла сопровождается потерей ферментативной активности. В состав активного центра А. входят остатки лизина и цистеина. рН-оптимум алкогольдегидрогеназной реакции — ок. 8,0. Изоэлектрическая точка А. дрожжей лежит при рН 5,4, а печени — при рН 6,8. Согласно данным спектрофотометрии А. печени характеризуется низким содержанием ароматических аминокислот.

Ингибиторы А.: ионы тяжелых металлов, п-хлормеркурибензоат, о-фе-нантролин (его действие конкурентно по отношению к коферменту), дитизон, мочевина, тиомочевина, азиды, цианиды, гидроксиламин (действует на А. печени конкурентно по отношению к субстрату), нек-рые антибиотики (напр., стрептомицин).

А. печени довольно легко денатурируется при сильно кислых и сильно щелочных значениях рН, а также при нагревании. Кофермент оказывает стабилизирующий эффект.

Активность А. определяют спектрофотометрически по увеличению оптической плотности, обусловленному восстановлением НАД, при использовании в качестве окисляемого субстрата этилового спирта.

А. участвует в процессе брожения, обеспечивая образование этилового спирта из уксусного альдегида. В процессе обмена фруктозы А. восстанавливает глицериновый альдегид, образующийся при расщеплении фруктозо-1-фосфата, в глицерин (см. Углеводный обмен). А. играют важную роль в биохимических процессах, лежащих в основе зрения,— высвобождая энергию, используемую в анаэробных условиях (см. Глаз, биохимия; Зрение), а также в процессах окисления этилового спирта, попадающего в организм.

А. находит практическое применение в судебной медицине как специфический реагент для определение содержания спирта в крови. Используется также в качестве аналитического реагента для количественного определения НАД (окисленного и восстановленного) и в качестве вспомогательного фермента при измерении активности ряда других ферментов.

А. в сыворотке крови здорового человека не найдена, однако появляется при нарушении функции и повреждении печени. Особенно много ее обнаруживается при острых гепатитах. В то же время обтурационнаяжелтуха и цирроз печени не сопровождаются появлением А. в крови.

В репаративной стадии острого гепатита А. исчезает из крови раньше, чем нормализуются показатели аминотрансфераз (см.).