3 курс / Фармакология / Фармакогнозия_Саякова_Г_М_,_Датхаев_У_М_,_Кисличенко_В_С_2019

Источник KingMed.info

71

Источник KingMed.info

Глава 5 ГЛИКОЗИДЫ

Гликозиды - природные соединения, в молекуле которых сахарный остаток соединен с несахарной частью через гетероатомы кислорода, азота, серы или углерода. Углеводную часть молекулы называют гликон, несахарную часть - агликон, или генин.

Название соединений происходит от греческих слов glykоs - сладкий, eidos - вид, что указывает на присутствие сахара в молекуле гликозида.

Разнообразие гликозидов зависит от типа связи между агликоном и сахаром, от структуры гликона и природы генина.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ТИПУ СВЯЗИ

Полуацетальный (гликозидный) гидроксил циклической формы моносахарида резко отличается от других гидроксилов повышенной способностью к реакциям нуклеофильного замещения. Такие реакции приводят к образованию своеобразных простых эфиров, которые называются гликозидами (табл. 5.1).

Таблица 5.1. Классификация гликозидов по типу связи

О-Гликозиды возникают, если протон Н+ аномерного гидроксила замещается на фенольный или спиртовой радикал

N-Гликозиды образуются, если сахара взаимодействуют с аминами

Окончание табл. 5.1

S-Гликозиды (тиогликозиды или глюкозинолаты) получаются с меркаптанами

С-Гликозиды имеют С-С-связь между сахаром и агли-коном

Известны гликозиды, в которых один сахар присоединен к агликону гликозидной О-связью, а другой - непосредственно к углероду аглико-на. Такие гликозиды называют О-С-гликозидами. С- гликозиды обнаружены только среди флавоноидов и ксаптонов.

Наиболее распространены О-гликозиды.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СТРУКТУРЕ ГЛИКОНА

72

Источник KingMed.info

В состав гликозидов часто входят D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-арабиноза. Они могут содержать дезоксисахара, в которых группы ОН замещены атомами водорода (например, D- рамноза, дигитоксоза, цимароза). Встречаются гликозиды с уроновыми кислотами, например, глюкуроновая кислота входит в структуру гликозидов солодки.

По количеству остатков моносахаридов выделяют монозиды, или моногликозиды (один остаток сахара); биозиды и дигликозиды (два остатка сахара); триозиды, и тригликозиды (три остатка сахара) и олиго-зиды. Гликозиды с двумя остатками моносахаридов, которые соединены между собой цепочкой, называют биозидами, а в дигликозиде два сахара присоединены к агликону в разных положениях.

В зависимости от конфигурации гликозидной связи различают α-и β-гликозиды.

При образовании гликозидов появляется новый асимметрический гликозидный центр. Его конфигурацию обозначают буквами α и β. Для примера приводим формулы α- и β-изомеров метил-D-глюко-пиранозида.

По размеру цикла углеводного остатка гликозиды разделяют на фура-нозиды и пиранозиды:

По названию моносахаридов, входящих в молекулу гликозида, бывают глюкозиды, галактозиды, галактуронозиды (галактуроновая кислота) и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СТРОЕНИЮ АГЛИКОНА

В зависимости от природы агликона гликозиды делятся на четыре группы:

•алифатические гликозиды - гликозиды жирных кислот, жирных спиртов и глицерина;

•алициклические гликозиды - карденолиды и буфадиенолиды, три-терпеновые и стероидные сапонины, моно-, ди- и сесквитерпено-вые гликозиды, гликозиды иридоидов, гликоалкалоиды;

•ароматические гликозиды - антрагликозиды, фенологликозиды, гликозиды кумаринов, флавоноидов и ряд других;

•гетероциклические гликозиды - нуклеотиды, нуклеозиды и др.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

73

Источник KingMed.info

Внешний вид. Гликозиды - преимущественно кристаллические вещества, чаще всего горького вкуса, без запаха, но иногда со специфическим запахом (амигдалин); бесцветные (сердечные гликозиды, сапонины, гликоалкалоиды) или белого, желтого (флавоноиды), красного, синего или фиолетового (антрахиноны, аптоцианы) цвета.

Растворимость. Гликозиды не растворяются в неполярных растворителях (эфире, бензоле, хлороформе и т.п.). Большинство из них растворимы в ацетоне, спиртах (метаноле, этаноле) и водно-спиртовых растворах. Растворимость в воде низкая, повышается с ростом количества гидрофильных сахарных остатков и гидроксильных групп. Соединения с полярными генинами (например, гликозиды полиолов) растворимы в воде. Гликозиды с гидрофобными агликонами не растворяются в воде.

Для олигозидов с большими малополярными агликонами, например сапонинов, характерны поверхностная активность и пенообразо-вание.

Γидролиз. Гликозиды гидролизуются ферментами (ферментативный, или энзиматический, гидролиз) и кислотами (кислотный гидролиз). Щелочной гидролиз характерен только для фенольных гликозидов. Скорость кислотного гидролиза зависит от строения агликона, конфигурации сахарного остатка и места его присоединения. Фуранози-ды гидролизуются в 100 раз быстрее, чем пиранозиды, а β-гликозиды более устойчивы к гидролизу, чем α-гликозиды. Поэтому фуранозиды и α-гликозиды редко удается выделить из растительного сырья в натив-ном состоянии. С-гликозиды гидролизуются смесью Килиани (концентрированная хлористоводородная кислота + уксусная кислота + вода).

Энзиматический гидролиз является специфическим. Например, β-гликозиды расщепляются только под влиянием β-гликозидазы. Ферментативный гидролиз применяют для изучения строения гликозидов.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

В растениях гликозиды накапливаются от десятых долей процента до 20%. Они локализуются в эпидермисе и паренхиме листьев, тканях вокруг проводящих пучков, корнях древесных растений, а нередко и в древесине подземных органов. Гликозиды бывают: а) растворены в клеточном соке и диффузно распределены в клетках всей ткани; б) собраны в отдельных клетках или группах клеток; в) встречаются смешанные варианты.

Гликозиды в живых организмах выполняют важную биологическую функцию транспорта разных метаболитов. Токсические гликозиды могут защищать растения от внешних вредителей.

ЗАГОТОВКА И СУШКА ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ГЛИКОЗИДЫ

На качество растительного сырья сильно влияет ферментативный гидролиз. При заготовке и сушке сырья теряется вода, снижается тургор клеток и повышается полупроницаемость их оболочек. При этом энзимы, присутствующие в составе всех растений, могут вступать в контакт с гликозидами. Для того чтобы не происходило разложение гликозидов на агликон и сахар, сырье необходимо сушить быстро при температуре 60 °С; в таких условиях гидролиз не происходит из-за коагуляции белковой части фермента.

Выделение

1,2-3 г измельченного растительного сырья заливают 30 мл 70% этиловым спиртом и настаивают в течение суток, фильтруют, отгоняют под вакуумом (спирт этиловый). Остаток обрабатывают в

74

Источник KingMed.info

делительной воронке углеродом четыреххлористым (хлороформом, хлороформом + + спиртомизопропиловым - 3:1), фильтруют через слой натрия сульфата.

Можно использовать раствор препаратов.

Качественные реакции

Все реакции обнаружения гликозидов можно разделить на общие и специфические.

Общие реакции (реакции на углеводную часть) разделяют на реакции восстановления и цветные. Их проводят после гидролиза. Используют реакции восстановления: с реактивом Фелинга (получается осадок Сu2О красного цвета), «серебряного зеркала»; цветные реакции: с α- нафтолом и концентрированной серной кислотой; с 20% раствором тимола и концентрированной серной кислотой.

Специфические реакции на функциональные группы агликонов будут подробно рассмотрены при изучении разных классов гликозидов.

Важное место в анализе гликозидов занимают хроматографические методы (бумажная, тонкослойная, газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и т.п.). Идентификация гликозидов осуществляется благодаря сравнению с образцами известных соединений (маркеров).

Количественное определение

Метод количественного определения гликозидов зависит от химической структуры агликона, поэтому единого метода не существует.

Используют весовой метод, если в сырье много гликозидов. По продуктам гидролиза проводят количественное определение ци-ано- и тиогликозидов. К физико-химическим методам анализа относятся фотоэлектроколориметрический, спектрофотометрический, полярографический, хроматооптический (сначала смесь гликозидов хроматографически разделяют, а затем проводят фотоколориметрию или спектрофотометрию). Биологическим методом определяют содержание в растительном сырье сердечных гликозидов и сапонинов.

Применение. Гликозиды и гликозидсодержащее сырье находят разнообразное применение в терапии. Носителем фармакологической активности является агликон, но сахарная часть повышает гидрофильные свойства молекулы, и, как следствие, улучшается биодоступность веществ гликозидной природы. Таким образом, гликон усиливает и пролонгирует фармакологический эффект агликона.

ТИОГЛИКОЗИДЫ

Тиогликозиды (глюкозинолаты) - небольшая группа соединений, в которых углеводная часть связана с агликоном через атом серы:

75

Источник KingMed.info

Тиогликозиды можно рассматривать как производные α-тиоглюкозы, в которых атом водорода в меркапто-(SH)-группе замещен на агликон (R). При щелочном гидролизе тиогликозидов образуются тиосахара:

Физико-химические свойства. Тиогликозиды - это кристаллические вещества, которые трудно поддаются как кислотному, так и щелочному гидролизу. Однако этот процесс легко проходит под действием специфических энзимов. Агликоны тиогликозидов - летучие и пахучие жидкости горького вкуса. Их обнаруживают с помощью бумажной или тонкослойной хроматографии. Под влиянием реактива Вагнера с раствором хлорида железа (III) они образуют голубые пятна.

Гликозиды растворяются в теплой воде и спиртах, не растворяются в полярных растворителях (эфир, хлороформ, петролейный эфир и пр.).

Механизм действия горчичников. В водной среде при температуре 4060 °С и наличии энзимного комплекса мирозиназы (мирозина) происходит ступенчатый гидролиз синигрина в семенах горчицы (горчичном порошке). На первом этапе под влиянием фермента миросульфатазы отщепляется гидросульфат натрия. На втором этапе гидролиза под влиянием β- тиоглюкозидазы разрывается глюкозидная связь возле атома серы и образуется горчичное масло, имеющее характерный запах.

Аллилизотиоцианат оказывает раздражающее действие на кожу и прилив крови к месту наложения горчичников.

Распространение. Чаще всего тиогликозиды встречаются у представителей сем. Brassicaceae (Brassica, Sinapis, Erysimum и др.), Tropaeolaceae, Resedaceae,

Capparidaceae и Plantaginaceae. Содержатся во всех частях растения, но более всего накапливаются в семенах. Выделены из разных объектов около 100 тиогликозидов, из них 60 - из представителей сем. Brassicaceae.

Биологическое действие и применение. Действие тиогликозидов обусловлено их агликонами, которые раздражают слизистую оболочку носа, глаз, вызывают повышенное кровоснабжение кожи. Это рефлекторно влияет на центральную нервную систему (ЦНС) и тем самым вызывает возбуждение дыхательного, вазомоторного центров, стимулирует сердечную деятельность,

76

Источник KingMed.info

усиливает секрецию желудочного сока. По силе бактериостатического и фунгицидного действия горчичное масло можно отнести к растительным антибиотикам.

Препараты, содержащие тиогликозиды, и горчичное масло применяют как раздражающие средства, при простудных заболеваниях, пневмонии, ревматизме, ишиасе и др.

ЦИАНОГЛИКОЗИДЫ

Цианогликозиды в качестве агликона содержат синильную кислоту. К наиболее известным цианогликозидам относятся амигдалин ипруна-зин (семена горького миндаля), самбунигрин (цветки бузины черной), линамарин (семена льна).

Амигдалин гидролизуется под действием ферментного комплекса эмульсина. В начале отщепляется одна молекула глюкозы и образуется

пруназин, который далее под действием пруназы гидролизуется до бен-зальдегида и синильной кислоты.

Цианогликозид проявляет седативные и аналгезирующие свойства. Их применение ограничивается токсическим действием продуктов гидролиза. Синильная кислота образует комплекс с цитохромоксидазой и блокирует клеточное дыхание.

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СЕРЫ

Органические соединения, содержащие серу, имеются практически во всех организмах. При этом атом серы может быть в нескольких валентных состояниях: сульфидном, сульфониевом, сульфоксидном и сульфонном.

77

Источник KingMed.info

Сульфидная сера в живой природе образует три основных группы соединений: меркаптаны (R- SH), сульфиды (R-S-R1) и полисульфиды (R-Sn-R).

К меркаптанам относятся цистеин - HS-CH2-CH(NH2)-COOH, кофермент А, кофермент М. Их биологические функции многообразны.

Cульфидами являются аминокислота метионин - CH3-S-CH2- CH2-CH(NH2)-COOH, диаллилсульфид чеснока с антиканцерогенной активностью; к циклическим сульфидам принадлежат различные тиофе-новые производные, коферменты биотин и тиамин; повсеместно встречается липоевая кислота дисульфидной природы (см. главу «Витамины»).

Интересны дисульфиды и трисульфиды лука и чеснока, ответственные не только за луковый и чесночный запах, но и за их биологическую активность. Биогенетическим предшественником данных соединений служит цистеин.

Наиболее сильными бактерицидными свойствами обладает аллицин, антибактериальный эффект которого составляет 1% активности пенициллина. Аллицин вместе с пировиноградной кислотой и аммиаком образуется из аллиина чеснока в присутствии фермента аллииназы. Указанные свойства присущи сырому чесноку.

Аллицин так же, как айонен, содержит сульфоксидную функциональную группу. Недавно установлено, что айонен - это одно из наиболее сильных антитромбических веществ, понижающих свертывающую способность крови. Вещества с подобной фармакологической активностью давно интересуют медицину как средства профилактики инфарктов, инсультов и закупорки вен. Подобные соединения в природе встречаются редко и представляют интерес для синтеза аналогов.

78

Источник KingMed.info

Противоопухолевый эффект диаллилсульфида связан с его способностью понижать уровень каталазы в печени и модулировать SН-зависимые детоксицирующие ферменты.

Сульфоксиды в свободном состоянии в природе встречаются редко, так же как и сульфоны. Значительно чаще они образуют молекулы, содержащие несколько атомов серы в различных валентных состояниях: сочетании сульфид-сульфоксид, сульфид-сульфон, сульфоксид-сульфон, дисульфид-сульфоксид и др. Tакие соединения характерны для семейства луковых (Allium). Часто они содержатся вместе с тиогли-козидами в растениях рода Brassicaceae.

S-метил-L-метионин содержится во многих овощах: более всего в листьях кочанной капусты, кольраби, сельдерее, томатах. В настоящее время исследуется в России и Японии в связи с широким спектром лекарственных свойств.

Таблица 5.2. Лекарственное растительное сырье, содержащее тио- и циaногликозиды и нeгликозидныe соединения серы

Источник KingMed.info

Глава 6

ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Термин «Фенольные соединения» в фармакогнозии объединяет вещества, которые содержат ароматическое кольцо с одной или несколькими гидроксильными группами, и их производные.

КЛАССИФИКАЦИЯ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

По химической структуре фенольные соединения делят на 4 группы: с одним ароматическим ядром, с двумя ароматическими ядрами, с хи-ноновой структурой и полимерные соединения.

Фенольные соединения с одним ароматическим кольцом

Фенольные соединения с двумя ароматическими кольцами

80