- •Глава1.Обзорлитературы 10
- •Глава2.Методыисследования 42
- •Глава3.Результатысобственныхисследований 55
- •Глава4Влияниелекарственныхпрепаратовнавыраженностьклиническихсимптомовзаболевания,состояниекишечноймикрофлорыиуровень качестважизни 96
- •Введение
- •Цельисследования
- •Задачиисследования
- •Научнаяновизна
- •Глава1.Обзорлитературы
- •1.1Понятиемикробиома
- •Методыдиагностики кишечноймикрофлоры
- •Качественныйиколичественныйсоставмикрофлорыжелудочно-кишечноготрактауздоровыхлиц
- •Качественныйиколичественныйсоставмикрофлорыжелудочно-кишечноготрактаубольныхСрк
- •Количественный составмикрофлорыубольныхСрк
- •КачественныйсоставмикрофлорыубольныхСрк
- •Физиологическоезначениекишечной микрофлоры
- •Пищеварительнаяфункциякишечноймикрофлоры.
- •ПатогенетическоезначениекишечноймикрофлорыубольныхсCрк
- •СвязьклиническихсимптомовзаболеванияскачественнымиколичественнымсоставоммикрофлорыубольныхСрк
- •Методыкоррекциикишечноймикрофлоры.Доказательнаябазаэффективности пробиотиковубольныхСрк
- •ВозможныепутивлиянияпробиотиковнамеханизмыразвитияиклиническиепроявленияСрк
- •СрКимикрофлора:нерешенныевопросы
- •Глава2.Методыисследования
- •Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
- •Тестированиепопсихометрическимшкалам
- •Глава3.Результатысобственныхисследований
- •ОбщаяхарактеристикабольныхСрк
- •ОсобенностиклиническойкартиныубольныхСрк-ДиСрк-з
- •ПоказателианоректальнойманометриивысокогоразрешенияубольныхСрКилицконтрольной группы
- •СостояниекишечноймикрофлорыупациентовсСрКилицконтрольной группы
- •Состояниекишечноймикрофлорыподанныммолекулярно-генетическогоисследования (секвенирование16SрРнк)
- •СостояниемикрофлорытолстойкишкиупациентовсразличнымивариантамиСрКилицконтрольнойгруппыподаннымбактериологическогоисследованиякала
- •Типымикробиологическихнарушений
- •СостояниемикрофлорытонкойкишкиупациентовсразличнымивариантамиСрКилицконтрольнойгруппыподаннымдыхательноготеста
- •3.5.РезультатытестированиябольныхСрк-ДиСрк-Зпометодике
- •СравнительнаяхарактеристикаподгрупппациентовсСрк-Ддоначалатерапии
- •Сравнительная эффективность препаратов Флорасан-д иЭнтеролвгруппепациентовсСрк-д
- •ДинамикавыраженностиклиническихсимптомовупациентовсСрк-ДнафонеприемапрепаратовФлорасан-ДиЭнтерол
- •ДинамикавыявленияСибРубольныхСрк-ДнафонеприемапрепаратовФлорасан-ДиЭнтерол
- •Динамикапоказателейкачестважизни(опросникSf-36)убольныхСрк-Днафонелечения препаратами Флорасан-ДиЭнтерол
- •Сравнительная эффективность препарата Флорасан-д иплацебовгруппепациентовсСрк-д
- •ДинамикавыраженностиклиническихсимптомовупациентовсСрк-Днафонеприемапрепарата Флорасан-Диплацебо
- •ДинамикавыявленияСибРубольныхСрк-Днафонелеченияпрепаратом Флорасан-Диплацебо
- •Динамикапоказателейкачестважизни(поопросникуSf-36)убольныхСрк-ДнафонелеченияпрепаратомФлорасан-Диплацебо
- •СравнительнаяхарактеристикаподгрупппациентовсСрк-Здоначалатерапии
- •Сравнительная эффективность препаратов Флорасан-д иРезолорвгруппепациентовсСрк-з
- •ДинамикавыраженностиклиническихсимптомовупациентовсСрк-ЗнафонеприемапрепаратовФлорасан-ДиРезолор
- •Неделятерапии
- •Неделятерапии
- •Неделятерапии
- •ДинамикавыявленияСибРубольныхСрк-Знафонелеченияпрепаратами Флорасан-ДиРезолор
- •Динамикапоказателейкачестважизни(опросникSf-36)убольныхСрк-Знафонелечения препаратами Флорасан-ДиРезолор
- •Сравнительная эффективность препарата Флорасан-д иплацебовгруппепациентовсСрк-з
- •ДинамикавыраженностиклиническихсимптомовубольныхСрк-Знафонеприемапрепарата Флорасан-Диплацебо
- •Неделятерапии
- •Количестводефекаций внеделю 10
- •ДинамикавыявленияСибРубольныхСрк-Знафонелеченияпрепаратом Флорасан-Диплацебо
- •ДинамикапоказателейкачестважизниубольныхСрк-з(опросникSf-36)нафонелеченияпрепаратом Флорасан-Диплацебо
- •Практическиерекомендации
- •Список литературы
- •Приложение1
- •Возраст:
- •Нафонеприемакакихлекарственныхсредствпроисходитуменьшениеболи(перечислите):
- •Нафонеприемакакихлекарственныхсредствпроисходитулучшениестула:
- •Метеоризм (вздутиеживота)
- •Нафонеприемакакихлекарственныхсредствпроисходитуменьшениеметеоризма:
- •Регистрационныйбланккшкалегамильтона (тревога)
- •Ажитация
- •Психическаятревога
- •(Депрессия)
- •Приложение4
- •Приложение5
- •Приложение6ОпросникSf-36
- •Приложение7
Неделятерапии
Частотастула Флорасан-ДПлацебо
Количестводефекаций внеделю 10
109
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4
Неделятерапии
Консистенциястула Флорасан-Д
Плацебо
Бристольскаяшкала(тип)
76
5
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4
Неделятерапии
*-достоверныеразличияввыраженностисимптома(0и4-янеделя)внутрикаждойподгруппыδ-достоверныеразличияввыраженностисимптома(0и4-янеделя)междуподгруппами
Рис.4.10.ДинамикавыраженностиклиническихсимптомовубольныхСРК-З, получавшихФлорасан-Диплацебо
ДинамикавыявленияСибРубольныхСрк-Знафонелеченияпрепаратом Флорасан-Диплацебо
ДоначалатерапииСИБРбылвыявлену9из16пациентов(56,3%),принимавшихФлорасан-Д(Рисунок4.11).Послеокончаниялеченияоннеопределялсяни уодногопациента(р=0,013).
Вподгруппе,получавшейплацебо,СИБРоставалсяу всех 9пациентов,укоторыхвыявлялсяисходно(52,9%)напротяжениивсего4-хнедельногокурсалечения.Различиямеждуподгруппамипослеокончаниялеченияоказалисьдостоверными(р=0,002).
100
80
долечения послелечения
60 56,3 52,9
%
40
52,9
20
0
0
Флорасан-Д Плацебо
*-достоверныеразличиядо ипосле леченияФлорасаном-Д
** -достоверныеразличиямеждуподгруппами
Рис.4.11.ДинамикавыявленияСИБРубольныхСРК-З,получавшихФлорасан-Диплацебо
ДинамикапоказателейкачестважизниубольныхСрк-з(опросникSf-36)нафонелеченияпрепаратом Флорасан-Диплацебо
Нафонеприемаплацебоуровенькачестважизнипациентов,существеннонеизменился(Рисунок4.12).Достоверныхразличийкаких-либопоказателейдоипослелечениядостигнутонебыло.
Убольных,принимавшихФлорасан-Д,достоверноеулучшениеотмечалосьпошкалеоценкипациентамиобщегоздоровья(р=0,027)ижизнеспособности(р=0,043).
*-достоверныеразличиядо ипосле леченияФлорасаном-Д
** -достоверныеразличиядо ипосле леченияплацебо
Рис.4.12.ДинамикапоказателейкачестважизниуздоровыхлицибольныхСРК-ЗдоипослелеченияФлорасаном-Диплацебо
Такимобразом,оцениваярезультатыпроведенноголечения,можносделатьвыводотом,чтообапробиотика(Флорасан-Д,Энтерол)эффективнывкачествемонотерапиипридиарейномвариантеСРК,таккакуменьшаютвыраженностьосновныхклиническихсимптомовзаболевания.Однако,приназначенииФлорасана-Д,уменьшениеклиническихпроявленийиулучшениепоказателейкачестважизнипроисходитпараллельноснормализацийкишечноймикрофлоры(поданнымводородногодыхательноготеста).
СтоитотметитьбóльшуюэффективностьпробиотикаФлорасан-ДпосравнениюсплацебоубольныхСРК-Д:Флорасан-Доказалсядостоверноболееэффективнымвотношениинормализациичастотыиконсистенциистула.Клиническаяэффективностьпрепаратасопровождаласьнормализациейкишечноймикрофлоры.ВслучаеприемаплацебоувсехобследуемыхпациентовсохранялсяСИБР.
ПриобстипационномвариантеСРКэффективностьФлорасана-Двотношениивлияниянаинтенсивностьабдоминальнойболииметеоризма,улучшениечастотыстула,атакженормализациюпоказателейводородногодыхательноготестасопоставимастаковойприпримененииэнтерокинетикаРезолора.Проведениесравнительногоанализаэффективностиданныхпрепаратоввотношенииконсистенциистулаоказалосьневозможнымвсвязисдостоверноразличающимисяисходнымипоказателямивподгруппахпациентов.
ПослеокончаниятерапииРезолоромСИБР,обнаруженныйдолеченияу2пациентов(11,8%),послелечениянеопределялся,чтовозможносвязаноснормализациейдвигательнойфункциикишечникаивосстановлениеместественногоклиренсакишкивотношенииизбыточногоколичестваусловно-патогенныхмикроорганизмов.Нельзяисключать,однако,чтоданныйэффектноситслучайныйхарактер,иприналичииСИБРубольшегоколичестваобследуемыхпациентовмы,возможно,несмоглибыполучить аналогичныерезультатывотношенииегоустранения.
УпациентовСРК-ЗФлорасан-Ддостовернопревосходилплацебовотношенииуменьшениявыраженностиосновныхклиническихсимптомовзаболевания(боливживотеичастотыдефекаций),улучшениякачестважизнибольных.Клиническаяэффективностьпрепаратасопровождаласьнормализациейсоставакишечноймикрофлоры,чтотакжедостоверноотличалоФлорасан-Дотплацебо.
Глава5
Обсуждениеполученныхрезультатов
НапротяжениинесколькихдесятилетийвкачествеосновныхзвеньевпатогенезаСРКрассматривалисьизменениямоторики,висцеральнойчувствительностиинарушенияэмоциональногостатуса.
Спозицийсегодняшнегоднясталоизвестно,чтоубольныхСРКопределяетсянарушениеэкспрессиигенов,ответственныхзасинтезбелков,формирующихплотныеклеточныеконтактымеждуэпителиоцитами;крометого,упациентов,страдающихданнымзаболеванием,повышенсинтезбелков,принимающихучастиевформированииструктурысигнальныхрецепторов,обеспечивающихвзаимодействиеорганизмачеловекасбактериальнымиклетками,чтовсовокупностиприводиткповышениюкишечнойпроницаемостииизменениюкачественногоиколичественногосоставакишечноймикрофлоры[51,87,120,132,178,212].
Однако,патогенетическоезначениеизмененийкишечноймикрофлорывразвитииСРК,взаимосвязьсклиническимвариантомтечениязаболеванияиэмоциональныминарушениямиподробнонеизучалась.
Известно,чтовпросвететонкойитолстойкишкивнормеобнаруживаетсябольшоеколичествомикробныхклеток(до107КОЕв1млсодержимоготонкойидо1014КОЕв1гсодержимоготолстойкишки),представленныхпреимущественнонейтральнымидлячеловекабактериями-комменсалами[26].
Нормальнаямикрофлораподавляетростпатогенныхиусловно-патогенныхбактерий,обитающихвЖКТи/илипопавшихворганизмчеловекаизвнешнейсреды,засчетобеспеченияколонизационнойрезистентности–совокупностимеханизмов,поддерживающихстабильностьпопуляционногоиколичественногосоставакомпонентовнормальногомикробиоценоза,состояниекоторойопределяетсяглавнымобразомфункционированиемзащитныхсистеммакроорганизма[10].
Существуютдваосновныхмеханизмавзаимодействиямакроорганизмасбактериальнымиклетками:генетическидетерминированнаярезистентность(невосприимчивость),обусловленнаянеспецифическимифакторамизащиты;ивосприимчивость–способностьреагироватьнавнедрениепатогенныхиусловно-патогенныхмикробов,зависящаяотсостоянияиннатногоиадаптивногоиммунитета)[10].
Генетическидетерминированнаярезистентностьобеспечиваетсяфакторами,предотвращающимипроникновениемикробныхклетокизпросветакишкиподэпителиальныйслой.Рольпервогозащитногобарьеравыполняетслизь,выстилающаякишечныеэпителиоциты,вкоторойрасполагаютсяпредставителинормальноймикробиоты,ограничивающиедоступпатогеновкпитательнымвеществам.Вслизистойоболочкекишечникасодержатсяплазматическиеклетки,вырабатывающиеиммуноглобулиныразличныхклассов(IgA,IgM,IgG),соотношениевыработкикоторыхравносоответственно20:3:1[25].СекреторныйиммуноглобулинАслужитмощнымфакторомзащиты,обеспечиваянейтрализациювозбудителей;рядавторовуказываетнаснижениеегоконцентрацииубольныхсСРК[1,39].
Герметичностькишечногоэпителия,выполняющегорольбарьерамеждусодержимымкишечникаивнутреннейсредойорганизмаобеспечиваетсяблагодаряналичиюплотныхклеточныхконтактовмеждуэпителиоцитами,образованныхпутемточечногосоединениямембрансоседнихклетокзасчеттрансмембранныхбелковклаудиновиокклюдинов[24].Поданнымзарубежныхисследователей,упациентовсCРКэкспрессияотдельныхбелковплотныхклеточныхконтактовснижена[53,72,120].Сходныеданныеотносительносниженияэкспрессииклаудина-3иклаудина-5приводятсяи вотечественныхисследованиях[24].
Восприимчивостьмакроорганизмакбактериальнымклеткамзависитотвеличиныэкспрессиисигнальныхрецепторов.ВпоследниегодынакапливаетсявсебольшеданныхонарушенииубольныхСРКэкспрессии
сигнальныхрецепторов,ккоторымотносятсяTLR(Toll-likereceptors)иNLR(NODlikereceptors),локализованныесоответственнонацитоплазматическоймембранеивцитоплазмеклетокиннатнойиммуннойсистемыиэнтероцитах[16].Наиболеечасто,поданнымлитературы,утакихпациентовобнаруживаетсяповышениеэкспрессииTLR-2иTLR-4[51,84,153].
Приводятсятакжеданные,свидетельствующиеобуменьшенииэкспрессииглутаминсинтетазыупациентовсСРК,катализирующейпревращениеаммиакаиглутаматавглутамин,которыйслужитосновнымисточникомэнергиидлябыстроделящихсяклетокслизистойоболочкикишечника.Недостатокглутаминаприводиткатрофиикишечногоэпителия[212].Всвоюочередь,развитиедистрофическихилиатрофическихизмененийэпителиоцитов,вероятно,обусловливаетуменьшениеколичестваплазматическихклетоквлимфоидныхфолликулахипоследующееснижениесинтезаIgA[17],чтоспособствуетдальнейшемуувеличениюпроницаемостикишечногобарьера.
Нарушениевышеперечисленныхмеханизмовприводиткнарушениюколонизационнойрезистентностииизменениюкачественногоиколичественногосостава кишечноймикрофлоры.
Крометого,кфакторам,способствующимсохранениюпостоянствакишечногомикробиома,можноотнестинормальнуюперистальтикутонкойкишкиисохраннуюфункцию илеоцекальногоклапана[25].
Нормальнаяперистальтикатонкойкишкиобеспечиваетсяблагодаряработемигрирующегомоторногокомплекса(MMC–migratingmotorcomplex),ответственногозапродвижениесодержимогоизтонкойкишкивтолстую[25].УбольныхСРКописаныранниегрупповыесокращения,возникающиевоIIфазуработыММС,приводящиекгиперсегментарномугиперкинезу,дистоническомугипокинезуиантиперистальтическомугиперкинезу,однаковышеперечисленныенарушениямоторикинеявляютсяспецифичнымидляэтогозаболевания[113,166].
Поданнымотдельныхисследований,у74,5%пациентовприпроведенииирригоскопиивыявляласьнедостаточностьилеоцекальногоклапана,чтотакжеможетслужитьпредрасполагающимфакторомдлязаселениятонкойкишкитолстокишечноймикрофлорой[14].
Такимобразом,предпосылкамидляизменениякишечногомикробиомаубольныхСРКмогутслужитьгенетическидетерминированноенарушениерезистентностиивосприимчивостиккомпонентамбактериальныхклеток,нарушениеадекватнойперистальтикитонкойкишкиидисфункцияилеоцекальногоклапана.
Визученнойнамилитературеприводятсяданныеосниженииколичествапредставителейнормальнойкишечноймикрофлоры(бифидо-илактобактерий)убольныхСРК[114,137,168,182],служащихосновнымипродуцентамикороткоцепочечныхжелчныхкислот(КЖК)такихкакуксусная,пропионоваяимасляная[42].ВтолстойкишкеконцентрацияКЖКмаксимальна,чтообъясняетсяпреобладаниемвданномотделеЖКТсинтезирующихиханаэробныхбактерий.
КЖКобеспечиваюттрофическуюиэнергетическуюфункции,дифференцировкуирегенерациюэпителия,регулируютперистальтикукишечника,водно-электролитныйбаланс,оказываютантимикробноедействиеблагодарясозданиюкислойсредывпросветекишки[5,42].КЖКсминимальнымколичествомихизоформвырабатываютсясахаролитическоймикрофлоройвпроцессегидролизауглеводов.Вслучаеувеличениядолипротеолитическоймикрофлоры(кишечнойпалочки,протея,клостридий)КЖКначинаютсинтезироватьсяизбелковпреимущественноввидеизоформ(изомасляной, изовалериановойидр.)[5].
СнижениеконцентрацииКЖКиувеличениедолиихизоформприводиткнарушениювышеперечисленныхфункций,вособенностизащитной,чтосоздаетблагоприятныеусловиядляразмноженияусловно-патогеннойипатогенноймикрофлоры,способствующейсозданиюповышенногодавлениявполоститолстойкишкииз-заизбыточного
скоплениягазов(сероводорода,углекислогогаза,метана)–продуктоврасщеплениянедостаточногидролизованныхнутриентованаэробнымибактериями,чтовсочетанииснедостаточностьюилеоцекальногоклапанаможетприводитькформированиюсиндромаизбыточногобактериальногороста(СИБР).
СИБРпредставляетсобойобсеменениетонкойкишкиболее105/мл
вследствиеретрограднойтранслокацииусловно-патогенныхпредставителеймикрофлорытолстойкишки.Факторами,препятствующимиразвитиюСИБР,служатнормальнаяфункцияилеоцекальногоклапана,сохраненнаясекрециясолянойкислоты,нормальнаяпропульсивнаямоторикатонкойкишки[25].РешающеезначениеубольныхСРКвразвитииСИБРимеютнедостаточностьилеоцекальногоклапанаинарушениемоторикикишечника[167].
ВизученнойнамилитературечастотавыявленияСИБРупациентовсСРК(преимущественносдиарейнымвариантом)варьируетот9до84%иот1до40%улицизгруппыконтроля[96,136,149,159,175].Вцелом,поданным
E.D.Shahисоавт.(2010),изменениепоказателейдыхательныхтестовупациентовсСРКвыявляетсячаще,чемуздоровыхдобровольцев[178].
Представителиусловно-патогеннойипатогенноймикрофлоры,обладающиефакторамиадгезииипроникающиевлимфоидныефолликулы,запускаюткаскадиммунныхреакций,приводящихкразвитиювоспалениявкишечнойстенке.Врезультатедлительнопротекающеговоспаленияформируетсяповышеннаячувствительностьноцицепторов–периферическаясенситизация,заключающаясявпоявленииихспонтаннойактивности,снижениипорогавозбудимостииразвитииповышеннойчувствительностикподпороговымраздражителям,приводящая,всвоюочередь,кформированиюцентральнойсенситизациии,опосредованно,кнарушениюмоторикикишки,и,возможно, развитию эмоциональныхрасстройств[16,24].
Помимоопосредованноговлияниянакишечнуюмоторикукакнормальная,такипатогеннаямикрофлораобладаетспособностьювлиятьна
двигательнуюактивностьЖКТблагодарясинтезуразличныхметаболитов(серотонина,оксидаазота,короткоцепочечныхжелчныхкислотидр.).
Влияниекишечноймикробиотынамоторикукишечникабылоустановленовисследованияхнастерильныхживотныхивспециальныхэкспериментах,вкоторыхрезекциядистальныхотделовнеизмененнойтонкойкишкиприводилаквыраженнымнарушениямдвигательнойфункцииеепроксимальныхсегментов[165]нафонерезкогоувеличенияпопуляциибактерий,атакжеконцентрацииихметаболитов(КЖК)всохранныхотделахтонкойкишки[195].
Темнеменее,механизмыдействияКЖКнадвигательнуюфункциюЖКТдоконцаневыяснены.Предполагается,чтовнормевтолстойкишкеКЖКстимулируютрецепторыэнтерохромафинныхEС-клеток,вырабатывающихсеротонин,которыйпослевзаимодействияс5-HT-рецепторамиафферентныхволоконблуждающегонерваинициируетрефлекторноеусилениемоторики[64,114].
Серотонинреализуетсвоедействиечерезразличныетипысеротониновыхрецепторов,средикоторыхвыделяют14подтипов,но5-НТ4и5-НТ3рецепторыиграютключевуюрольвмоторикекишкииявляютсянаиболееизученными[38].Действуяна5-НТ4-рецепторы,серотонинактивируетчувствительныенейроны,находящиесявподслизистойоболочке,приводякраспространениювозбуждениявпроксимальномидистальномотпищевогокомканаправлениях,вызываяразнонаправленноедействиенамоторику.Воздействиена5-НТ4-рецепторыпроксимальнеекишечногосодержимогоприводитквыделениювозбуждающихмедиаторов(например,ацетилхолина),которыевызываютсокращениекишки,втовремякакдистальнеекишечногосодержимоговнервно-мышечныхсинапсахвыделяютсядругиемедиаторы(оксидазота(NO),вазоинтестинальныйпептид),расслабляющиестенкукишки.Этиразличиявэффектахприводятккоординациипроксимальногосокращенияидистальногорасслабления
гладкоймускулатуры,способствуяэффективнойперистальтикекишечника[38,64].
Поданнымлитературы,концентрациясеротонинавсывороткекровибольныхСРК-Дповышена,упациентовсСРК-З–снижена[60,95].СнижениеегоконцентрацииприСРК-З,вероятно,связаноснарушениемсинтезасеротонина.ПовышениеегоконцентрацииприСРК-Добусловленонарушениемобратногозахватасеротонина,впользучегосвидетельствуетуменьшениеэкспрессиитранспортераобратногозахватасеротонина(SERT)наэнтероцитахутакихбольных[62].Крометого,приводятсяданные,чтоупациентовсСРК-Дпослеперенесеннойкишечнойинфекциинапротяжениидлительноговремени(внекоторыхслучаях– втечениегода)выявляетсяповышенноеколичествоэнтерохромаффинныхклетоквстенкекишки[186].Такимобразом,недостатоксахаролитическойфлоры,служащейосновнымпродуцентомКЖКможетопосредованновлиятьнамоторикукишки.
Регуляциядвигательнойфункцииосуществляется такжезасчетсинтезаоксидаазота(NO)некоторымипредставителяминормальнойкишечноймикрофлоры(вчастности,пропионобактериями)[40].Вэкспериментахнаживотныхбылопоказано,чторелаксациятолстойкишки,вызываемаясеротонином,опосредованасинтезомNO[60].НаХVМеждународномсимпозиумепорегуляциимоторикиЖКТ(1995)сообщалось,чтоNOслужитглавныммедиатором,определяющимрасслаблениесфинктераОдди,анальногосфинктера, тонкойитолстойкишки, пищеводаижелудка[18].
Известно,чтоповышеннаяпродукцияNOобнаруженапривоспалительныхзаболеванияхкишечника[99],однакорольNOввоспалениивцеломнеопределена.ВысокийуровеньNOможетприводитькаккнарушениюпроницаемостикишечнойстенки,способствуятранслокациибактерийиразвитиюсекреторнойдиареи,такиоказыватьзащитное действиепривоспалении,усиливаякровоснабжениеслизистойоболочкистенкикишкиисекрециюслизи[179].ДанныелитературыосодержанииNOприСРКвесьмапротиворечивы:некоторыеисследованиясвидетельствуюто
сниженииуровняNOвсывороткекровиислизистойоболочкетолстойкишки,втовремякакдругиеавторыприводятданныеоповышенииегоконцентрацииупациентовсСРКнезависимоотвариантатечениязаболевания[43,140].
Несмотрянато,чтонарушениекишечногомикробиомапредположительнослужитоднимизключевыхфактороввразвитииСРК,изучениекишечноймикрофлорывзначительнойстепенизатрудняетсяотсутствиемадекватныхметодовеедиагностики.ЦельюнашегоисследованияслужилоизучениепатогенетическогозначенияизмененийкишечноймикрофлорывразвитииСРК,ихвзаимосвязисклиническимвариантомтечениязаболеванияиэмоциональныминарушениями.
Былопроведенокомплексноеобследованиепациентов,включавшеевсебяизучениемикрофлорытолстойкишкипосредствомсеквенирования16sрРНК(9больных)ибактериологическогоанализакала,микрофлорытонкойкишки– сприменениемводородногодыхательноготестаслактулозой.
Впоследниегодыстремительнымитемпамиувеличиваетсячислоисследований,посвященныхизучениюкишечноймикрофлоры,проведенныхспомощьюмолекулярно-генетическихметодов.С1999г.вмировойпрактикеприменяетсяметодсеквенирования16SрРНК,позволившийвыстроитьчеткуюсистематикумикроорганизмовсоценкойихфилогенетическогородства.Изучениепоследовательностей16SрРНКпоказало,чтомикробиотачеловеказначительноразнообразнее,чемсчиталосьранее,ивключаетвсебянекультивируемыеиновыебактерии[167].
НамибылиобнаруженыдостоверныеразличиямеждусоставомкишечноймикрофлорыбольныхСРКилицконтрольнойгруппыпорезультатампроведенногосеквенирования16SРНКвобразцахкала.СодержаниемикроорганизмовродовBacteroides(18,5%и0,6%соответственно),Coprococcus(3%и1,7%),Oscillospira(1,9%и0,5%)превышалотаковоеуздоровыхдобровольцев.
Бактероиды,количествокоторыхунашихпациентов(особенноубольныхСРК-Д)оказалосьзначительноповышенным,являютсяоблигатнымианаэробами,относящимисякусловно-патогенныммикроорганизмам.Имеютсяданные,чтоэнтеротоксигенныйштаммB.fragilis,относящийсякродубактероидов,способендлительноперсистироватьвкишечникечеловека,нарушатьцелостностьэпителиальногобарьера,расщепляяЕ-кадгерин(белок,играющийключевуюрольвклеточнойадгезии)иприводитькразвитию диареи[176,208].
Бактериологическийанализкала,ранеенаиболеераспространенныйвРоссииспособдиагностики,постепенноуступилместоболеесовременнымметодамисследованияивнастоящеевремяпрактическинеприменяется.Наиболеесущественнымнедостаткомбактериологическогоанализаслужитневозможностьвыделениязначительнойчастимикробиотытолстойкишки[167].ВпроведенномнамиисследованиикаквгруппепациентовсСРК,такивгруппездоровыхдобровольцевбылообнаруженоуменьшениеколичествапредставителейнормальноймикрофлоры(бифидо-илактобактерий,типичныхштаммовкишечнойпалочки),атакжеувеличениеколичестваусловно-патогенноймикрофлоры(золотистогостафилококка,патогенныхштаммовкишечнойпалочки,дрожжеподобныхгрибовродаCandidaидр.).Однако,достоверныхразличиймеждугруппамиСРК-З,СРК-Диконтрольнойгруппойвыявленонебыло,чтонесогласуетсясданнымилитературы,атакжесданнымисеквенирования16SрРНКиотражаетмалопригодностьприменениябактериологическогоанализавклиническойпрактике.
Несмотрянапризнаниеметодапосевааспиратаи/илибиоптататонкойкишки«золотымстандартом»диагностики,проведениеданнойметодикисвязаностехническойсложностьювыполнения,высокимпроцентомложноотрицательныхрезультатоввследствиеколонизациимикроорганизмамидистальныхотделовтонкойкишки,находящихсявнедосягаемостиэндоскопа[173].Всвязисвышеизложенным,водородный
дыхательныйтестбылвыбраннамикакболееперспективный,неинвазивный,простойввыполненииикомфортныйпопереносимостиметодисследованиядляизученияСИБР.
ВнашейработеСИБРбылобнаружену50%пациентовсСРК(62,5%СРК-Д,37,5%СРК-З)иневыявлялсявгруппеконтроля.ВсвязисудобствомдиагностикиибыстротойполучениярезультатовданныйспособможетприменятьсявклиническойпрактикедлявыявленияСИБРубольныхсСРК.
Несмотрянато,чтовпатогенезеСРКдоказанарольнарушениймоторикиивисцеральнойгиперчувствительности,всовременнойнаучнойлитературеоценкефункциональногосостоянияпрямойкишкиисфинктерногоаппаратапосвященомалоечислопубликаций.ИсследованиявышеуказанныхпараметровубольныхСРКчащепроводятсяприпомощитрадиционнойаноректальнойманометрии,основаннойнарегистрациидавленияанальныхсфинктероввсостояниипокояинапряжения,атакжеоценкиректальнойчувствительностиприпомощизонда,располагающегосявпросвете кишкивовремяпроведенияисследования.
Внашейработемыиспользовалиметоданоректальнойманометриивысокогоразрешения(HRAM),позволяющий,вотличиеоттрадиционнойаноректальнойманометрии,переводитьцифровыепоказателидавлениявцветовыешкалы,чтоделаетисследованиеболееточнымиповышаетстепеньеговизуализации.
ДанныйметоддиагностикибылвключенвисследованиесцельюпоискавозможныхвзаимосвязеймеждупоказателямиректальнойчувствительностиифункциианальногосфинктераиизменениемкачественногоиколичественногосоставакишечноймикрофлорыубольныхСРК.Аналогичныхработвизученнойнамилитературенайтинеудалось.
Аноректальнаяобластьиграетважнуюрольврегуляцииактадефекациииудержаниинакапливающихсявпрямойкишкекаловыхмасс.Иннервацияпрямойкишкиосуществляетсясимпатическойипарасимпатическойнервнойсистемойинеуправляетсясознанием:
симпатическаяактивностьусиливает,апарасимпатическая–снижаеттонусвнутреннегоанальногосфинктера(ВАС).Наружныйанальныйсфинктер(НАС)иннервируетсятакже,какискелетнаямускулатура,иуправляетсясознанием.
ДанныеоботсутствииубольныхСРКнарушенияфункциинаружногоанальногосфинктера(АС)иректоанальногоингибиторного рефлекса(РАИР)приводятсявотечественныхисследованиях,проведенныхприпомощитрадиционнойаноректальнойманометрии.Темнеменее,имеютсятакжеданныеодисфункциивнутреннегоанальногосфинктераубольныхсСРК-З,прикоторойнеполноерасслаблениевнутреннегоанальногосфинктерасочетаетсясвысокимдавлениемванальномканале[3].
Впроведенномнамиисследованиибыливыявленыдостоверныеразличиямеждугруппамипациентов,касающихсяпоказателей,характеризующихфункциональноесостояниеАС(среднеедавлениеАСвпокое,длительностьсжатияАС,длительностьРАИР).Однако,учитываятотфакт,чтополученныерезультатынаходилисьвпределахнормальныхзначений,онинемогутрасцениватьсякакдоказательствонарушеннойфункцииАСубольныхCРК.
НесмотрянаотсутствиемеждугруппамипациентовсСРКдостоверныхразличийвпараметрах,характеризующихректальнуючувствительность(кромеразличийнауровнестатистическойтенденциидляпорогапостоянногопозыванадефекацию),былообнаружено,чтопозывынадефекациюубольныхСРКнаступалиприменьшемколичественагнетаемоговоздуха,чемуздоровыхдобровольцев;уровеньмаксимальнопереносимогообъемавоздухатакжебылниженормальныхзначений,чтосогласуетсясрезультатамиисследований,проведенныхприпомощитрадиционнойаноректальнойманометрии[65,162].
ВнашейработеунаблюдавшихсяпациентовбылиобнаруженыразнонаправленныекорреляциимеждуналичиемСИБРипоказателями
аноректальной манометрии высокого разрешения (преимущественно убольныхсСРК-Д).
ПривыявленииСИБРутакихпациентовдлительностьсжатияАСоказываласьболеепродолжительной,асреднеедавлениеимаксимальноедавлениесжатияАС,порогсильногопозыванадефекациюимаксимальнопереносимыйобъемнагнетаемоговбаллонвоздуха–ниженормальныхзначений.УбольныхСРК-ЗобратнаякорреляциябылаобнаруженамеждуСИБРисредниммаксимальнымдавлениемсжатияАС.
Полученныерезультатымогутбытьобъясненыследующимобразом:приСИБРбактериямивпросветкишечникавыделяетсябольшоеколичествопродуктовметаболизма,втомчислегазообразных,чтотребуетболееактивногоучастиянаружногоанальногосфинктеравмеханизмеудержаниясодержимоготолстойкишкиипредотвращенияспонтанногоактадефекации.Крометого,компонентыбактериальныхклеток(липополисахарид,липотейхоевыекислоты,пептидогликан)взаимодействуютсфиксированнымнатучныхклеткахIgE,инициируютихдегрануляциюи выбросбиологическиактивныхвеществ(гистамина,лейкотриенов,простагландиновидр.),чтовконечномитогеприводиткявлениюпериферическойсенситизации,заключающейсявразвитииповышеннойчувствительностикподпороговымраздражителям[16],чтопроявляетсяснижениемпорогаректальнойчувствительности(корреляциянедостоверна),порогапозывовнадефекациюимаксимальнопереносимогообъемавоздухаприрастяжениибаллономстенокпрямойкишки.
Такимобразом,изменениесоставакишечноймикрофлорыможетспособствоватьнарушениюректальнойчувствительностиубольныхсСРК,неприводяприэтом,темнеменее,квозникновениюунихдисфункциианальногосфинктера.
ВнашемисследованииупациентовсСРКтакжебылиобнаруженытакиеизмененияпсихоэмоциональногостатуса,чтосогласуетсясданнымилитературы[22,35,76].РезультатыопросабольныхпошкаламГамильтонаи
Бекапоказалипреобладаниеупациентовс СРК-Дтревожныхпереживаний,упациентовсСРК-З–депрессивныхрасстройств.Отмечалисьстатистическизначимыепрямыекорреляциимеждувыраженностьютревожно-депрессивныхрасстройствистепеньюнарушенияинтрацептивныхнарушенийиосновнымиклиническимисимптомамизаболевания(больювживоте,частотойстулаиметеоризмом).
Гиперпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-1,ИЛ-6,TNF-αидр.)условно-патогеннойипатогеннойкишечноймикрофлоройприводитубольныхСРКкдлительнопротекающимвоспалительнымизменениямвстенкекишки.Провоспалительныецитокины,всвоюочередь,играютрольмодуляторовсекрециигормонастресса–кортикотропин-рилизинг-гормона(КРГ)внейросекреторныхнейронахгипоталамуса.КРГстимулируетсекрециюадренокортикотропногогормона(АКТГ)вгипофизе,чтоприводиткувеличениюсекрецииглюкокортикоидныхгормонов(кортизола)вкоренадпочечников[83,151,199].ГлюкокортикоидныегормоныспособнытормозитьсинтезИЛ-1вмакрофагахитемсамымугнетатьиммунныйответвслучаеегоизбыточности(согласномеханизмуотрицательнойобратнойсвязи)[199].Однако,убольныхСРКимеетсянарушениемеханизмаобратнойсвязиКРГ–АКТГ–кортизол,выражающеесявпотеренегативнойглюкокортикоиднойобратнойсвязивпределахгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойосииподавлениифункционированияцентральныхипериферическихглюкокортикоидныхрецепторов[144].Нарушенияколонизационнойрезистентностииизменениекачественногоиколичественногосоставакишечноймикрофлоры,приводящеекгиперпродукциипровоспалительныхцитокинов,всовокупностисподавлениемглюкокортикоидногоингибированияихсинтезаспособствуетдальнейшейактивациипровоспалительныхпроцессовнаперифериии,возможно, формированию эмоциональныхрасстройств[144].
Крометого,влитературеприводятсяданныеоспособностикишечноймикрофлорысинтезироватьнейромедиаторы.Известно,чтоГАМКслужит
основныммедиатором,участвующимвпроцессахцентральноготорможения,которомуприписываетсяважнаярольвпредупреждениивозникновениятревожно-депрессивныхрасстройств.ПристрессеуздоровыхлюдейГАМКсвязываетсясГАМК-рецепторнымкомплексом,расположенномнапостсинаптическоймембраненейронов,чтоприводиткоткрытиюхлорныхканалов.Развиваетсястойкаягиперполяризациямембраннейроновиснижаетсявозбудимостьнервнойткани[2].ПрипродолжительнойпатологическойтревогечувствительностьрецепторногокомплексакГАМКрезкоснижается,естественныепротивотревожныемеханизмыугнетаются,нейроныстановятсягипервозбудимыми,чтоспособствуетдальнейшемупрогрессированиюэмоциональныхнарушений[2].
ПродукцияГАМКворганизмеосуществляетсяизглутаминаподдействиемглутаматдекарбоксилазы,содержащейсявГАМК-ергическихнейронахголовногомозга.ГАМКсинтезируетсятакженормальнойкишечноймикрофлорой(вчастностилакто-,бифидобактериями,энтерококками),образуяединыйпулсэндогеннойфракциейГАМК[48].Известно,чтоубольныхСРКсниженаэкспрессияглутаминсинтетазы,участвующейвобразованииглутамина[212].Крометого,результатымногочисленныхисследованийподтверждаютуменьшениеколичествапредставителейсахаролитическоймикрофлорыубольныхСРК[114,137,168].СнижениесинтезаГАМКиуменьшениееепоступлениявнервнуютканькишкиприводиткусилениюпроведениянервныхимпульсов,что,возможно,объясняетсклонностькповышеннойвозбудимостиитревожности,снижениюпорогаболевойчувствительностиуданнойгруппыпациентовпосравнениюсоздоровымилицами[29].
Сравнительнонедавноврезультатеэкспериментовнаживотныхпоявилисьданныеотом,чтоизменениеспектракишечноймикрофлорыможетотражатьсянаихповедении[91].Известно,чтомышамприсущаприроднаясклонностькисследованиюсвоегоареала,ноприэтомонивсегдастараютсяизбегатьоткрытыхияркоосвещенныхпространств.Было
обнаружено,чтоизменениесоставакишечноймикрофлорынафонеприемаантибиотиков,приводилоктому,чтоисследуемыемышистановилисьменееосторожнымиипроявлялименьшепризнаковбеспокойства,чтосопровождалосьповышениемконцентрациивырабатываемоговмозгунейротрофическогофактора(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF),снижениеуровнякоторого,какпринятосчитать,связаносразвитиемтревогиидепрессии[52,91].Когдагрызунампереставалидаватьантибиотики,кишечнаямикрофлоравосстанавливалась,чтосопровождалосьобратнымитрансформациямивповеденииихимическомсоставемозга.Такжебылопродемонстрировано,чтоприколонизациистерильныхмышейкишечноймикрофлоройотмышейсболееисследовательскимтипомповедения,грызуныстановилисьменееосторожнымииболеесклоннымикизучениюновыхтерриторий,чтоприводилокповышениюуровняBDNF [52,91].
Поисквзаимосвязимеждуэмоциональныминарушениямииизменениямисоставакишечноймикрофлорывпоследниегодыпроводитсянетольконаживотныхмоделях.ПоданнымС.Tanaисоавт.(2010),убольныхСРКпосравнениюсоздоровымидобровольцами,изменениесоставакишечноймикрофлорыкоррелировалосбольшейвыраженностьюунихклиническихсимптомов,снижениемкачестважизни,атакженаличиемэмоциональныхрасстройств[192].
Такимобразом,нарушениекишечногомикробиомаупациентовсСРКспособствуетподдержаниюактивноговоспалениявкишечнойстенке,изменениюмоторикиивисцеральнойчувствительности,атакже,вероятно,приводиткизменениюповеденияиразвитиютревожно-депрессивныхрасстройств.
Насегодняшнийденьмылишенывозможностифармакологическоговлияниянаэкспрессиюгеновбелковплотныхконтактовисигнальныхрецепторов,однако,сучетоммногофакторноговлияниянарушенногомикробиоманаразвитиесимптомовзаболеванияобоснованнойявляется
попыткапредотвратитьэтиизмененияи/иливосстановитьнарушенныйбалансмикроорганизмов.
ВлитературеприводятсямногочисленныеданныеобэффективностипримененияубольныхСРКпробиотиков,уменьшающихвыраженностьабдоминальнойболииметеоризма,атакженормализующихчастотустула[71,105,142].
Обоснованиемназначенияданнойгруппылекарственныхпрепаратовслужитнеобходимостьподдержаниястабильностикачественногоиколичественногосоставамикробиоценозаприневозможностиобеспечениямакроорганизмомколонизационнойрезистентности.
Числоисследований,посвященныхизучениюэффективностиибезопасностипробиотиков,постоянноувеличивается,однако,опубликованныеданныеостаютсявесьмапротиворечивыми,идоказательнаяоценкаихэффективностизатрудненакаквсвязисразнообразиемпрепаратов,такииз-заимеющихсязначительныхразличийвдозировкепробиотиковидлительностиихприменения[16].
Исследования,посвященныемеханизмамдействияпробиотиков,свидетельствуютобихвлияниинакачественныйиколичественныйсоставвнутрипросветноймикрофлоры,снижениирНвпросветекишечника,поддержаниибарьернойфункциикишечногоэпителияислизистойоболочкиЖКТ,модулированииместногои/илисистемногоиммунногоответа,чтовсовокупностиобеспечиваетпредотвращениеколонизациимакроорганизмапатогеннымимикроорганизмами[90,116,147,152].
ПробиотикиспособствуютсохранениюкишечногогомеостазапутемподдержанияопределенногоуровнякислотностивпросвететолстойкишкиблагодаряобразованиюКЖК[144],атакжеврезультатеподавлениябактериальнойадгезиипатогенныхмикроорганизмовзасчетсинтезатакихантибактериальныхвеществ,какбактериоциныидефензины[125,116].
НафонеуспешнойтерапиипробиотическимипрепаратамиуровеньКЖКвобразцахкала,исследованныйметодомгазожидкостной
хроматографии,возвращаетсякнормальнымзначениям,чтосвидетельствуетвпользунормализациисоставакишечноймикрофлорыиестественнойдеконтаминацииусловно-патогенныхмикроорганизмов[5,35].
ВэкспериментахнаживотныхсиспользованиемпробиотическихпрепаратовотмечалосьувеличениеэкспрессииГАМКвпоясной,прелимбическойизвилинахголовногомозга,полосатомиминдалевидномтеле,гиппокампе,ядрахстволамозга[59,71].Крометого,укрысбылообнаруженоуменьшениевыработкиглюкокортикоидов(вчастности,кортикостерона).Предупреждениеихизбыточногосинтезапрепятствовалоподдержанию воспалительныхизмененийвстенкекишки[59,60].
Положительныммоментомпатогенетическоголеченияпробиотикамиявляетсятотфакт,чтоонипозволяютвосстановитьнормальнуюпопуляциюмикробиотыкишечникаиегоэпителиально-иммунныйгомеостазбезразвитиясущественныхпобочныхэффектов[116].
Внашемисследованииизучаласьэффективностьибезопасностьдвухпробиотическихпрепаратов.ВсоставФлорасана-Двходятпредставителинормальнойкишечноймикрофлоры(Bifidobacteriumbifidum,Bifidobacteriumlongum,Bifidobacteriuminfantis,Lactobacillusrhamnosus).ЭнтеролпредставляетсобойнепатогенныедрожжевыегрибкиSaccharomycesboulardii.
Обапробиотикадостоверноуменьшаливыраженностьосновныхклиническихсимптомовзаболеванияиулучшалиуровенькачестважизниупациентовобеихгрупп.Приэтом,помимоположительнойдинамикивуменьшениивыраженностисимптомов,нормализациякишечноймикрофлоры(поданнымводородногодыхательноготеста)отмечаласьувсехпациентов, принимавшихФлорасанД;послеокончаниятерапииЭнтеролому
3больных(20%),несмотрянаэффективностьпроводимоголечения,сохранялсяСИБР.
НормализациякишечногомикробиомавслучаепримененияФлорасанаДсвязанасналичиемвегосоставе4-хнаиболеераспространенных
представителейнормальнойкишечноймикрофлоры,которыесоставляютконкуренциюпатогеннымиусловно-патогенныммикроорганизмамвборьбезапитательныевещества,препятствуютихростублагодарявыработкебактериоцинов,лизоцимаисозданиюкислойсредывпросветекишки,продуцируютКЖК,способствующиеувеличениюскоростирегенерациислизистойоболочкиисинтезусекреторногоIgA.
Ограниченнаяэффективность ЭнтеролавотношенииСИБРможетбытьобусловленанедостаточнымвосстановлениемкишечногомикробиоценозаиколонизационнойрезистентностивследствиеболеенизкойвозможностисинтезаSaccharomycesboulardiiзащитныхбелков,ферментовиКЖК,необходимыхдлявосстановлениякишечногомикробиома.
НафонеприемаФлорасана-ДубольныхсСРК-Здостоверноуменьшиласьвыраженностьосновныхклиническихсимптомовзаболевания,улучшилисьпоказателиуровнякачестважизни.УстранениеСИБРподаннымводородногодыхательноготестаотмечалосьувсехобследованныхпациентов.
Мырассмотрелитакжеальтернативныйпутькоррекцииклиническихсимптомови,предположительно,состояниякишечноймикрофлорыубольныхСРК-З,связанныйсприменениемпрепаратов,нормализующихмоторикукишкизасчетстимуляциисеротониновых5-НТ4-рецепторов.Внашемисследованиивкачестверегуляторамоторикипациентамназначалсяпрепаратпрукалоприд(Резолор).
Резолорспособствовалуменьшениюабдоминальнойболииметеоризма,нормализациичастотыстула,восстановлениюестественногоклиренсакишкивотношенииизбыточногоколичестваусловно-патогенныхмикроорганизмов(послеокончаниялеченияСИБРневыявлялсяниуодногопациента).ОднакостоитотметитьлучшуюпереносимостьбольнымиФлорасана-Двсвязисболеемягкимипостепеннымувеличениемчастотыстулаприегоприменении,втовремякакнафонетерапииРезолорому
отдельныхпациентовотмечалосьзначительноеучащениестулавтечение1неделиприемапрепарата(до27дефекацийвнеделю).
ВлечениипациентовСРК-Звозможноприменениевкачествемонотерапиикакпробиотиков,содержащихкомплекслактоибифидобактерий,такиэнтерокинетиков,восстанавливающихпропульсивнуюперистальтикукишечника.
Такимобразом,угенетическидетерминированныхлицсдефектамигенов,отвечающихзабарьернуюфункциюкишечногоэпителия(белкиплотныхклеточныхконтактов,ферментов,слизи,иммуноглобулинов),изменяетсясоставкишечногомикробиоценоза,характеризующийсяснижениемколичествапредставителейнормальнойиповышениемколичестваусловно-патогеннойипатогенноймикрофлоры,чтоприводиткизбыточномупоступлениюмикроорганизмовчерезэпителиальныйслой,способствуяразвитиюкаскадареакций,вызывающихпатологическийиммунныйответ,возникновениевоспалениявстенкекишки,периферическойицентральнойсенситизации,ивозможноэмоциональныхнарушений.
Даннаявзаимосвязьоткрываетпринципиальноновыевозможноститерапииизмененийвпсихологическойсферепосредствомкоррекциинарушенногосоставакишечногомикробиоценозасиспользованиемпрепаратов,улучшающихсостояниекишечноймикрофлоры,вчастностипробиотиков,всвязисчемпроведениепоследующихисследованийвданнойобластистановитсявесьмаперспективным[82].
Длядостиженияболееустойчивогоклиническогоэффектацелесообразноосуществлятьприемпробиотиковнапротяжениинеменее4-хнедельногокурсатерапии.
Всвязистем,чтонасегодняшнийденьданныховзаимосвязиклиническихсимптомовскачественнымиколичественнымсоставоммикрофлорынедостаточно,необходимопроведениедальнейшихисследованийвэтойобластиспоследующейкоррекциейрекомендацийпо
выборупрепаратов,дозировкеипродолжительностилечениявзависимостиотконкретнойклиническойситуации.
Учитываятотфакт,чтокишечнаямикрофлораобладаетогромнымметаболическимпотенциалом,изучениеееприпомощиметодасеквенирования16SрРНК,позволяющегонаиболеедетальноидентифицироватьпредставителейфилогенетическихгруппмикроорганизмов,сопряженосцелымрядомтрудностей,всвязисчемнеобходимопроведениеисследований,направленныхнаизучениепромежуточныхиконечныхпродуктовметаболизмаметодомгазожидкостнойхроматографиивсочетаниисмасс-спектрометрией.
ДальнейшийнаучныйпоискдолженбытьнаправлентакженаизучениеубольныхСРКпатогенетическогозначенияопределенныхпатогенныхиусловно-патогенныхмикроорганизмов,атакжеобнаружениеихмолекулярныхмаркеров(структурныхкомпонентовилипродуктовметаболическойактивности)убольныхСРК.
Выводы
Результатымолекулярно-генетическогоисследованиякишечноймикрофлоры(секвенирование16SрРНК)свидетельствуютодостоверныхразличиях(р<0,05)всоставекишечногомикробиомауздоровыхлицибольныхСРК.УздоровыхлицпреобладаютбактерииродаBlautia(17,1%),Prevotella(8,3%),Faecalibacterium(6,9%),убольныхСРК–микроорганизмыродаBacteroides(18,9%)иCoprococcus(7,3%).Активномувнедрениюэтогометодавклиническуюпрактикупрепятствуюттрудоемкостьвыполнения,длительностьпроведенияисложностьинтерпретациирезультатов.
Прямойметодисследованиясоставакишечноймикрофлоры(бактериологическийанализкала)неприменимвклиническойпрактикевсвязиснизкойспецифичностью(29%),чтоделаетрезультатыданногометоданеинформативными.
Синдромизбыточногобактериальногороста(СИБР),диагностируемыйприпомощиводородногодыхательноготеста,выявляетсяу62,5%больныхсСРК-Д,37,5%пациентовсСРК-Зи невстречаетсяуздоровыхдобровольцев.РазличиямеждубольнымиСРКилицамиконтрольнойгруппыдостоверны(р<0,05).
УбольныхСРКотмечаетсявзаимосвязьналичияСИБРсосновнымипатогенетическимимеханизмамиформированиязаболевания(нарушениямимоторикииректальнойчувствительности,эмоциональнымирасстройствами).
ПоданныманоректальнойманометриивысокогоразрешенияубольныхсСРК-ДобнаруженыпрямыекорреляциимеждуналичиемСИБРипоказателями,характеризующимисостояниеанальногосфинктера(АС):длительностьюсжатияАС(р=0,047),среднимдавлениемсжатияАС(р=0,012)имаксимальнымдавлениемсжатияАС(р=0,011),атакжеобратныекорреляцииспоказателямиректальнойчувствительности:
порогомсильногопозыванадефекацию(р=0,022)имаксимальнопереносимымобъемомнагнетаемоговбаллонвоздуха(р=0,025).УбольныхСРК-ЗотмечаетсяобратнаякорреляциямеждуналичиемСИБРимаксимальнымдавлениемсжатияАС(р=0,046).
УпациентовсСРК-Добапробиотика(Флорасан-Д,Энтерол)достоверноуменьшаютвыраженностьосновныхклиническихсимптомовзаболеванияиспособствуютулучшениюпоказателейкачестважизниподаннымопросникаSF-36.Однако,приназначениипробиотикаФлорасан-Д,уменьшениеклиническихпроявленийзаболеванияпроисходитпараллельноснормализацийкишечноймикрофлорыподаннымводородногодыхательноготеста.
УпациентовсСРК-ЗпробиотикФлорасан-ДиэнтерокинетикРезолордостоверноэффективнывуменьшениивыраженностиабдоминальнойболи,метеоризмаинормализациичастотыстула.ОбапрепаратаспособствуютулучшениюпоказателейкачестважизниподаннымопросникаSF-36инормализациикишечноймикрофлорыподаннымводородногодыхательноготеста.
УбольныхсСРК-ДпробиотикФлорасан-Ддостоверноболееэффективноспособствуетнормализациичастоты(р=0024)иконсистенциистула(р=0,022)посравнениюсплацебо.УпациентовсСРК-ЗФлорасан-Ддостоверноболееэффективнопосравнениюсплацебопозволяеткупироватьбольвживоте(р=0,023)иулучшитьчастотустула(р=0,002).ПриприемеФлорасана-Дотмечаетсянормализациякишечноймикрофлорынезависимоотвариантатечениязаболевания.