Создание и внедрение в клиническую практику контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.

Впервые парамагнитное ускорение релаксации протонов было продемонстрировано Блохом (1946), когда к воде был добавлен нитрат железа. Математически процесс релаксации протонов при добавлении парамагнетиков был описан Саломоном (1955), уравнения которого позже были модифицированы Блюмбергеном (1957). Механизм влияния парамагнитных соединений включает относительное движение парамагнитных соединений, которые определяют доступность молекул воды к парамагнитному центру .

Впервые искусственное изменение сигнала магнитного резонанса ядер водорода in vivo с помощью экзогенного химического соединения было получено Лаутербуром (1978) в экспериментах по уменьшению времени МР-релаксации протонов миокардиоцитов собаки с помощью внутривенного введения соли гадолинийсодержащего МРКС гадопентетата димеглюмина (Магневиста), а затем ряда его аналогов, с помощью которых можно искусственно изменять магнитные параметры протонов тканей и органов при проведении МРТ. В начале 80-х годов прошлого века, когда началось внедрение МРТ в клиническую практику, имелись лишь теоретические представления и экспериментальные данные in vitro о способности парамагнитных соединений изменять способность окружающих протонов к релаксации, то есть влиять на интенсивность магнитно-резонансного сигнала. При проведении ряда экспериментов на животных, которым вводили различные парамагнетики, в 1981 году на томографе фирмы Сименс в Германии (Erlagen) была впервые выявлена способность хелатов металлов улучшать качество визуализации при МРТ. Среди этих хелатов наилучшим контрастирующей способностью, местной и общей переносимостью обладала ди-N-метилглюкаминовая соль гадопентетата – комплекс гадолиния (Gd) с пентетовой кислотой (диэтилентриаминпентауксусной кислотой- DTPA). Лекарственная форма этого хелата впоследствии была названа Магневистом. Благодаря высокой гидрофильности, Gd- DTPA не проникает через клеточные мембраны, в том числе гематоэнцефалический барьер, быстро выводится почками и хорошо переносится .

После рекордно коротких, в течение 3 лет, доклинических исследований и проведения I фазы клинических испытаний с участием здоровых добровольцев в 1983 году Магневист (димеглумина гадопентетата) начали вводить пациентам. Было показано, что Магневист быстро распределяется в сосудистой системе, проникая только во внеклеточное пространство. С 1983 по 1985 г. 2154 здоровых добровольцев и пациентов в различных медицинских центрах Европы, Японии и США приняли участие во II фазе клинических испытаний Магневиста. Полученные положительные результаты позволили продолжить клинические испытания Магневиста. Так, в IIIb-IV фазах приняли участие уже 13349 пациентов. У 11041 из них Магневист был использован для контрастирования области головы и позвоночника, а у 2398 - для контрастирования всего тела. При этом частота побочных реакции составила 1,15%. Как часть клинических испытаний было проведено двойное слепое исследование, в котором сравнили Магневист (0,1ммоль/кг) и плацебо (0,9% раствор натрия хлорида). Принципиально важно, что частота и характер побочных реакций между ними оказались одинаковыми. Поэтому были все основания разрешить Магневист для широкого медицинского применения. В 1988 г. такое разрешение было получено в Германии, Японии и США. Данное событие стало значительной вехой для медицинской диагностики и фармакологии, так как Магневист – это первый представитель совершенно нового класса лекарственных (магнитно-резонансных контрастно-диагностических) средств, который в последующие годы непрерывно увеличивается, являясь одним из самых бурно развивающихся.

Первоначально Магневист использовали только при исследовании головного и спинного мозга, а затем и всего тела (Япония, 1992; США, 1993; ФРГ, 1993 и многие другие страны). Он был первым МРКС, разрешенным для применения у детей, включая новорожденных; для введения в тройной болюсной дозе и для проведения МРА .

К 1993 г. число применений Магневиста достигло 10 млн, в 1997 г.- 20 млн, а в 2003 г. – 45 млн. исследований. В настоящее время в большинстве стран Магневист разрешен для использования в дозе до 0,3 ммоль/кг.

Одновременно с ростом числа случаев применения МРКС повышалось число публикаций, посвященных Магневисту, от 100 статей в 1988 г. до 500 в 1999 г. Если до 2002 г. Магневисту были посвящены 4700 научных статей, то всем остальным МРКС, появившимся после него – только 600. Следовательно, в настоящее время, располагая огромным количеством информации по безопасности и эффективности Магневиста, можно утверждать, что он является наиболее изученным препаратом для МРВ .

Механизм контрастирующего эффекта гадолиниевых МРКС заключается в том, что гадолиневый ион укорачивает время спин-решеточной релаксации возбужденных ядер атомов, увеличивая интенсивность сигнала и повышая контрастность изображения определенных тканей при использовании соответствующей последовательности сканирования (например, Т1-взвешенного спинового эха). Важно понимать, что в основе улучшения контрастирования патологического очага внеклеточными МРКС лежат механизмы, связанные с нарушением сосудистой проницаемости, либо с изменением кровотока, либо с индукцией ангиогенеза. Именно поэтому в основе диагностической эффективности МРКС лежат механизмы, связанные с нарушением сосудистой проницаемости, либо с изменением кровотока, либо с индукцией ангиогенеза . Именно поэтому МРКС позволяют получать отличную визуализацию метастазов опухолей в головном мозге (метастазы не имеют гематоэнцефалического барьера, в норме не проницаемого для внеклеточных МРКС), злокачественных опухолей в разных частях тела (такие образования имеют как большое число сосудов, так и сосуды с повышенной проницаемостью, что приводит к более быстрому накоплению и более быстрому вымыванию МРКС), рубцовых тканей (в них увеличено внеклеточное пространство и больше накапливается МРКС) и т.д. . Эти данные устарели. Почему не описан Гадовист как самый современный препарат, превосходящий Магневист. Оля! Вы никак не отреагировали на мое замечание, а просто оставили его в тексте. Поэтому Вам сам предлагаю примерный материал, который должен быть.

Исследования по созданию более усовершенствованного и более специфичного контрастного средства были продолжены, и в 1999 году был выпущен высококонцентрированный внеклеточный контрастный препарат для МРТ, гадобутрол (Гадовист® 1,0). Уникальность физико-химических свойств гадобутрола позволила создать лекарственную формулу Гадовиста® 1,0 - препарата с концентрацией Gd³⁺, в два раза превышающей таковую в любых других имеющихся на сегодняшний день контрастных препаратах для МРТ.

Гадовист® 1,0 был утвержден для применения по различным показаниям как у взрослых, так и у детей, включая:

• МРТ головного и спинного мозга

• МРТ печени или почек

• магнитно-резонансную ангиографию (МРА)

Гадовист® 1,0 особенно подходит для:

• выявления небольших повреждений,

• выявления особенностей опухолей и метастазов,

• исключения или выявления дополнительной патологии, которая может повлиять на выбор способа лечения/ведения пациента (в отличие от МРТ без контрастирования),

• определения функциональных характеристик, например, перфузии,

• МРА-исследований,

  • выявления участков ишемии головного мозга и артериальных мальформаций,

  • выявления сосудистых стенозов,

Гадовист® 1,0 также характеризуется значениями осмоляльности и вязкости, которые соответствуют диапазону, необходимому для обеспечения отличной переносимости внутривенно вводимого контрастного средства.

Лекарственная форма Гадовиста® 1,0 с двойной концентрацией гадолиния означает, что такая же доза контрастного препарата, что и для препаратов с концентрацией 0,5 M, вводится в половине объема

Безопасность Гадовиста® 1,0 была продемонстрирована в клинических исследованиях с участием большого количества пациентов с разными патологиями, включая почечную недостаточность.

В международных руководствах по применению контрастных препаратов для МРТ в качестве общего правила рекомендуется использовать препараты, характеризующиеся наименьшей способностью высвобождать свободный Gd³⁺, находясь в организме человека. Препарат Гадовист® 1,0 полностью отвечает данному требованию.

МРКС содержат ионы Gd³⁺, которые связаны с лигандами, имеющими линейную или макроциклическую структуру. Структура лиганда влияет на стабильность комплекса таким образом, что макроциклические вещества являются более стабильными. Следовательно, они с меньшей вероятностью высвобождают ионы Gd³⁺, чем линейные структуры при одинаковых клинических условиях.

Гадовист 1,0, являясь макроциклическим веществом, принадлежит к классу хелатных комплексов гадолиния с наибольшей стабильностью, которая подтверждена даже в испытаниях in vitro на сыворотке человека с добавлением фосфатов, что наиболее приближено к условиям внутренней среды организма у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии.

Использование МРКС может быть связано с развитием редкого, но серьезного заболевания, называемого нефрогенным системным фиброзом (НСФ), которое встречается преимущественно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. В проведенном исследовании у некоторых животных наблюдались НСФ-подобные поражения участков кожи. Их появление, вероятно, было связано с высвобождением ионов Gd³⁺, а не с уменьшением уровня эндогенных ионов.

В соответствии с классификацией Европейского агентства по лекарственным средствам (Комитетом по медицинским препаратам, применяемым у человека) в отношении риска МРКС, Гадовист 1,0 относится к препаратам с наименьшим риском развития НСФ:

• Высокий риск – гадопентетат димеглумина, гадодиамид, гадоверсетамид

• Средний риск – гадобенат димеглумина, гадоксетовая кислота

• Низкий риск – гадотерат димеглумина, гадотеридол, Гадовист

Гадовист® 1,0 можно вводить в дозах до 0,3 ммоль/кг у взрослых^± и до 0,1 ммоль/кг у детей в возрасте от 2 до 17 лет. Введение препарата осуществляется в однократной дозе внутривенно в виде болюса. В клинических испытаниях было показано, что Гадовист® 1,0 хорошо переносится при введении его в дозах до 0,5 ммоль/кг. В исследовании фазы I с участием здоровых взрослых добровольцев дозы до 1,5 ммоль/кг также хорошо переносились испытуемыми, что демонстрирует широкий диапазон безопасности Гадовиста 1,0.

В целом, профиль безопасности препарата Гадовист® 1,0 сопоставим с известными профилями безопасности других внеклеточных МРКС, применяемых при МРТ. Однако Гадовист® 1,0 имеет преимущество по сравнению с линейными МРКС за счет существенно повышенной стабильности хелатного комплекса, что имеет особое значение у пациентов с нарушением функции почек.

С концентрацией ионов Gd³⁺, в два раза превышающей таковую у обычных контрастных средств для МРТ, Гадовист® 1,0 имеет особые преимущества. Например, более компактный и «четкий» болюс при введении Гадовиста® 1,0 во время МРА обеспечивает лучшее контрастирование и получение более детальной информации по перфузии, чем при введении контрастных препаратов с концентрацией 0,5 М.

Кроме того, двойная концентрация позволяет вводить меньшие объемы препарата, чем это возможно при использовании других контрастных средств, что означает больший комфорт и приемлемость применения для пациентов при оптимальном уровне диагностической эффективности. Использование Гадовиста® 1,0 также предусматривает возможность введения препарата вручную, когда необходимы большие дозы контрастного вещества.

Сочетая высокую релаксивностью и удвоенную концентрацию активного вещества, Гадовист 1,0 обладает наибольшей среди всех препаратов гадолиния способностью к укорочению времени T1 на мл, что обеспечивает отличное качество изображения и высокую диагностическую эффективность.

Наилучшим способом сравнения двух различных контрастных веществ является их использование у одного и того же пациента: то есть, проведение исследования у одного пациента с применением различных препаратов в небольшом промежутке времени с последующим анализом слепым методом специалистами.

Внутрииндивидуальные исследования с участием пациентов с церебральными повреждениями продемонстрировали преимущество Гадовиста® по сравнению с эквивалентными дозами гадопентетата димеглумина и гадотерата димеглумина в отношении выявления повреждений, качества сигнала и диагностической точности. В исследовании с участием 131 пациента при контрастировании церебральных неопластических очагов четкость изображения была лучше при применении Гадовиста 1,0 в 42 случаях, чем при введении гадотерата димеглумина (16 случаев).

10 лет назад начали применятся внутриклеточные МРКС, такие как Резовист, Тесласкан, Примовист)

Примовист.

Гепатотропные МРКС уменьшают времена релаксации, тех клеток, где они накапливаются. Гадолинийсодержащие МРКС, к которым относится Примовист сильно изменяют сигнал на Т1-взвешенных изображениях. Формула Примовиста уникальны она отличается от формулы Магневистом присоединением к ней этоксибензильной группы (см. Рис 6 ). В состав Примовиста входит гадолиниевый хелат (Gd-этоксибензилдиэтилентриаминуксусная кислота, Gd-EOB-DTPA) c высокой растворимостью в воде и низкой молекулярной массой (725,71).

Рисунок 6. Формула Гадоксетовой кислоты.

Каждый мл бесцветного раствора этого препарата содержит 181,43 мг Gd-EOB-DTPA (0,25 ммоль). Примовист характеризуется низкой вязкостью и осмоляльностью, а также высокой стабильностью in vitro и in vivo. (табл.1).

Сильно укорачивая время релаксации T1, Примовист увеличивает интенсивность сигнала. Его релаксирующая способность R1 в плазме при 37 °C составляет 7.4 л ммоль^-1 сек ^–1 при 1.5 T и 8.7 л ммоль ^-1 сек ^–1 при 0.47 T.

Табл. 1. Физико-химические характеристики готового к использованию раствора препарата Примовист.

Осмоляльность при 37° C (мОсм/кг воды)	688
Вязкость при 37° C (мПа∙с)	1,19
Плотность 37° C (г/мл)	1,0881
рН	7,0

По химической структуре Примовист относится к производным хорошо известного средства Gd-DTPA (Магневист) – первого МРКС, внедренного в клинику в 1988 г. Благодаря включению в структуру DTPA этоксибензильной группы, Примовист® избирательно поглощается гепатоцитами при участии мембранных переносчиков (полипептиды, транспортирующие органические анионы) .

Для клинического применения Примовист вводят болюсно в дозе 25 мкмоль/кг массы тела. Поглощение Примовиста здоровой тканью печени приводит к позитивному контрастному усилению на Т1-взвешенных изображениях и не влияет на Т2-взвешенные изображения в клинических дозах. Т1-взвешенная визуализации может выполняться во время ранней (динамической) фазы, позволяющей получать информацию о кровоснабжении печени и патологических образований. Последующее избирательное накопление в печени значительной части дозы Примовиста (около 50%) приводит к выраженному контрастному усилению паренхимы печени, что позволяет получать Т1-взвешенную МР визуализацию патологических очагов. Таким образом, Примовисту присущ двойной механизм контрастирования, определяющий его диагностическую уникальность

При экскреции Примовиста в желчную систему можно наблюдать контрастирование внутри- и внепеченочных желчных протоков .

Примовист в отличие от других внеклеточных Gd-хелатных контрастных средств (например, Магневиста) в небольшой степени, но связывается с белками плазмы (~ 10%). Благодаря этому Т1-релаксирующая способность (r1) в плазме примерно в 2 раза выше, чем у Магневиста, что является преимуществом особенно во время динамической фазы МРВ и позволяет вводить общую дозу по гадолинию в 4 раза меньше. После накопления в гепатоцитах Т1-релаксирующая способность еще более увеличивается, позволяя получить позитивный контрастирующий эффект (увеличение сигнала) в нормальной ткани печени в течение, по крайней мере, 2-х час после введения Примовиста.