- •Кафедра фармакологии
- •Лекарственные средства для лечения инфекционных и онкологических заболеваний
- •Глава 1. Антибактериальные химиотерапевтические средства
- •1.1. Антибиотики. Общие сведения. Основные принципы антибиотикотерапии
- •Вопросы по теме: «Антибиотики. Общие сведения»
- •1. 2. Антибиотики с бактерицидным типом действия
- •Вопросы по теме: «Антибиотики с бактерицидным типом действия»
- •1.3. Антибиотики с бактериостатическим типом действия (аб, нарушающие синтез белка в микробной клетке)
- •Вопросы по теме: «Антибиотики с бактериостатическим типом действия»
- •1.4. Фторхинолоны, сап, ко-тримоксазол, нитрофураны, нитроимидазолы. Противотуберкулезные средства
- •1.4.1. Фторхинолоны
- •1.4.2. Сульфаниламидные препараты (сап) и Ко-тримоксазол
- •1.4.3. Нитрофураны
- •1.4.4. Нитроимидазолы
- •Вопросы по теме: «Фторхинолоны, сап, Ко-тримоксазол, нитрофураны, нитроимидазолы и противотуберкулезные средства»
- •Глава 2. Противовирусные средства
- •Вопросы по теме: «Противовирусные препараты»
- •Глава 3. Противогрибковые средства
- •Вопросы по теме: «Противогрибковые средства»
- •Глава 4. Противогельминтные средства
- •Вопросы по теме: «Противогельминтные средства»
- •1) Левамизол; 2) никлозамид; 3) мебендазол; 4) празиквантел; 5) албендазол
- •1) Левамизол; 2) никлозамид; 3) мебендазол; 4) празиквантел; 5) албендазол
- •1) Левамизол; 2) никлозамид; 3) мебендазол; 4) празиквантел; 5) албендазол
- •Глава 5. Противопротозойные средства
- •Вопросы по теме: «Противопротозойные средства»
- •Глава 6. Противоопухолевые средства
- •Влияние противоопухолевых препаратов на клеточный цикл
- •Вопросы по теме: «Противоопухолевые средства»
- •Список использованной литературы
- •Учебное пособие
- •117997, Москва, ул. Островитянова, д.1
1. 2. Антибиотики с бактерицидным типом действия
(АБ, нарушающие синтез и целостность клеточной стенки или ЦПМ бактерий)
К данной группе антибиотиков относят:
β-лактамные АБ
Гликопептиды
Липопептиды
Полимиксины
Фосфомицин
Препараты этих групп рассматривают в качестве высокоэффективных АБ и применяют при инфекциях ВДП, ЖКТ, МВП. Некоторые из них используют для лечения инфекций, вызванных MRSA и синегнойной палочкой.
β-лактамные антибиотики
Все β-лактамные АБ имеют сходный механизм действия:
ингибируют транспептидазу нарушают образование поперечных сшивок в пептидогликане нарушают синтез клеточной стенки.
Заимствовано из Rang & Daleˊs Pharmacology, 8-th ed., Rang H.P. et al., 2015
Пенициллины положили начало классу β-лактамных АБ, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца и общий механизм антибактериального действия.
Общие свойства пенициллинов:
бактерицидный тип действия
низкая токсичность
выведение из организма в основном через почки
широкий диапазон доз
возможна перекрестная аллергическая реакция между другими β-лактамными АБ
Схема 1.2-1. Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Пенициллины природные и β-лактамазорезистентные»
Основные группы и препараты
Спектр активности
Показания к применению
Побочные эффекты |
|
Природные пенициллины
Бензилпенициллина натриевая соль Бензатин бензилпенициллин
|
|
β-лактамазорезистентные пенициллины (антистафилококковые): Оксациллин
|
||
|
|
|
||||
Узкий, преимущественно, Гр. «+»: |
||||||
стрепто- и пневмококки, клостридии, сибиреязвенная палочка, коринобактерия дифтерии, бледная трепонема, менингококки (Гр. «-») |
|
стафилококки, продуцирующие β-лактамазу (пенициллиназу) |
||||
|
|
|||||
Заболевания, вызванные преимущественно Гр. «+» бактериями: |
||||||
тонзиллофарингит, пневмония, дифтерия, сифилис, газовая гангрена, менингит (бензилпенициллина натриевая соль) |
|
стафилококковые инфекции (MSSA) |
||||
|
||||||
Возможно развитие энцефалопатии и судорог (большие дозы) |
Схема 1.2-2. Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Аминопенициллины и антисинегнойные пенициллины»
Основные группы и препараты
Спектр активности
Показания к применению
Побочные эффекты |
Аминопенициллины: Ампициллин Амоксициллин |
|
Антисинегнойные пенициллины: Пиперациллин |
|
|
||||
Широкий: Гр «+» кокки (пневмо-, энтеро-); Гр «–» палочки: энтеробактерии (E.coli, клебсиелла, протей и гемофильная палочка, не продуцирующие β-лактамазу); H. pylori |
|
Широкий, сходен со спектром аминопенициллинов + синегнойная палочка, но в отличие от них обладают более низкой активностью в отношении Гр «+» кокков, хотя превосходят по влиянию на Гр «–» палочки
|
||
|
|
|||
Инфекции ВДП, МВП, ЖКТ, вызванные Гр «+» и Гр «–» бактериями или смешанной флорой |
||||
|
||||
Эрадикация H. pylori при язвенной болезни (амоксициллин) |
|
Инфекции, вызванные синегнойной палочкой |
||
|
|
|
||
Возможно развитие макулопапулезной («ампициллиновой») сыпи неаллергенной природы на фоне вирусной инфекции; псевдомембранозный колит, ассоциированный с C. difficile |
Электролитные нарушения, судороги (высокие дозы), нарушение агрегации тромбоцитов |
Схема 1.2-3. Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Ингибиторозащищенные пенициллины»
Основные группы и препараты
Спектр активности
Показания к применению
Побочные эффекты |
Ингибиторозащищенные пенициллины: Амоксициллин/клавуланат* Пиперациллин/тазобактам |
|
|
Широкий: Гр «+» и Гр «–» бактерии Дополнительно: стафилококки (MSSA); клебсиеллы, протей (не продуцирующие БРЛС); анаэробы |
|
|
|
Амоксициллин/клавуланат: Внебольничные инфекции ВДП и НДП (синусит, отит, пневмония, в т.ч. абсцедирующая), КМТ, интраабдоминальные и гинекологические инфекции, раны после укуса животных Пиперациллин/тазобактам: Внебольничные и нозокомиальные инфекции**: перитонит, деструктивный панкреатит, холангит, пневмония, ИКМТ, ИМВП, сепсис, фебрильная нейтропения |
|
|
|
Общие: гепатотоксичность, судороги (высокие дозы) Пиперациллин/тазобактам: электролитные нарушения, тромбоцитопения |
Примечание:
*Клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам относятся к β-лактамным производным. Основной эффект у этих препаратов – конкурентное ингибирование β-лактамаз.
**Нозокомиальные инфекции – это инфекции, которые развиваются у пациентов в момент их пребывания в стационаре. 90% данных заболеваний бактериального происхождения, причем помимо «классических» (S.aureus, синегнойная палочка, протей), это и возбудители с низкой патогенностью (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter и др.).
Таблица 1.2-1. Характеристика пенициллинов
|
Кислотоустойчивость |
Биодоступность (при приеме внутрь) |
Устойчивость к β-лактамазе |
Спектр действия |
Способ введения |
Интервал между введениями |
||
Узкий, Гр. «+» |
Широкий |
|||||||
1. |
Бензилпенициллина натриевая соль |
|
нет ЛФ* |
|
+ |
|
в/в,в/м эпидурально |
4–6 ч. |
2. |
Бензатин бензилпенициллин |
|
нет ЛФ* |
|
+ |
|
в/м |
7–14 дней |
3. |
Оксациллин
|
+- |
30% |
+(стафилококки) |
+ |
|
в/в,в/м внутрь |
4–6 ч. |
4. |
Ампициллин
|
+ |
40% |
|
|
+ |
в/в,в/м внутрь |
6 ч. |
5. |
Амоксициллин |
+
|
93% |
|
|
+ |
внутрь |
8 ч. |
6. |
Амоксициллин + клавуланат |
+ |
93% |
+ |
|
+ |
в/в внутрь |
8 ч. |
7. |
Пиперациллин |
|
нет ЛФ* |
|
|
+
|
в/в |
6–8 ч. |
*ЛФ – лекарственная форма.
Цефалоспорины
Общие свойства:
бактерицидное действие
низкая токсичность
выведение из организма в основном через почки
широкий диапазон доз
возможна перекрестная аллергическая реакция между другими β-лактамными АБ
Распределение цефалоспоринов по поколениям определяется спектром их антимикробной активности.
Схема.1.2-4 Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины I и II поколений»
Основные группы и препараты
Спектр активности |
I поколение |
|
II поколение |
||||||
Парентеральные Цефазолин
|
Пероральные
Цефалексин
|
Парентеральные
Цефуроксим |
Пероральные
Цефуроксим аксетил* |
||||||
|
|
|
|
|
|||||
Узкий, преимущественно Гр. «+» (стафило- и стрептококки) |
|
Широкий, сходен со спектром I поколения + гемофильная палочка и моракселла |
|||||||
|
|
|
|
|
|||||
Показания к применению |
Периоперационная профилактика в хирургии, ИКМТ |
|
Стрептококковый фарингит, внебольничные инфекции КМТ, костей и суставов |
|
Пневмония, ИКМТ, острый отит, синусит, пиелонефрит |
|
Пневмония, ИКМТ, острый отит, синусит, пиелонефрит |
||
|
|
||||||||
Побочные эффекты |
Высокие дозы: нефротоксичность (особенно при исходно нарушенной функции почек), судороги, лейкопения |
Примечание.
Цефуроксим, цефуроксим аксетил – классический пример ступенчатой терапии инфекционных заболеваний (перевод с парентерального на пероральный путь введения при стабилизации состояния пациента).
Схема 1.2-5. Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III, IV и V поколений»
Основные группы и препараты |
Цефалоспорины III поколения |
|
Цефалоспорины IV поколения |
|
Цефалоспорины V поколения |
|
|
|
|||||
Парентеральные
Цефотаксим Цефтриаксон Цефоперазон
|
Пероральный
Цефиксим |
Парентеральный
Цефепим |
|
ПарентеральныЙ
Цефтаролин |
||
Спектр активности |
|
|||||
Широкий, сходен со спектром II поколения+энтеробактерии, менинго- и гонококки |
|
Широкий, сходен со спектром III поколония+ синегнойная палочка |
|
Широкий, сходен со спектром III поколения + MRSA |
||
|
||||||
|
|
|||||
Показания к назначению |
Инфекции ВДП, МВП, КМТ, костей и суставов, перитонит, менингит; сепсис (кроме цефиксима); острая гонорея (цефтриаксон) |
|
Нозокомиальная пневмония, менингит, нейтропеническая лихорадка, осложненные инфекции МВП и КМТ |
|
Внебольничные пневмонии (в том числе, вызванные MRSA, E.coli, клебсиелой), ИКМТ |
|
|
|
|
||||
|
|
|
||||
Побочные эффекты |
Общие: лейкопения, тромбоцитопения Цефоперазон: - дифсульфирамоподобное действие; - снижение синтеза протромбина геморрагический синдром Цефтриаксон: псевдохолелитиаз, гипербилирубинемия и желтуха, особенно у новорожденных |
Примечание:
От I к III поколению активность против MSSA снижается, а против пневмококков и Гр. «–» бактерий усиливается.
Цефалоспорины II-V поколений устойчивы к действию β-лактамаз Гр. «–» бактерий.
В настоящее время используется ингибиторозащищенный цефалоспорин – Цефоперазон/сульбактам. In vitro он действует на бактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), ацинетобактер, анаэробы, но не действует на MRSA.
Карбапенемы
По сравнению с другими β-лактамными антибиотиками карбапенемы быстро проникают через наружную мембрану Гр. «–» бактерий и оказывают в отношении них выраженный постантибиотический эффект.
Схема 1.2-6. Графологическая структура темы: «β-лактамные антибиотики. Карбапенемы»
Препараты
|
|
Имипенем/циластатин* |
|
Меропенем |
|
||||
Спектр активности |
Широкий: энтеробактерии, кокки, анаэробы, синегнойная палочка, в том числе штаммы, резистентные к цефалоспоринам III и IV поколений |
|||
|
|
|
||
Показания к применению |
|
Тяжелые инфекции, вызванные полирезистентной или смешанной флорой: нозокомиальные пневмонии, осложненные инфекции КМТ, костей и суставов, сепсис, нейтропеническая лихорадка, синегнойные инфекции; менингит, вызванный Гр.«–» бактериями (меропенем) |
||
|
|
|
||
Побочные эффекты |
|
Судороги (имипенем, т.к. обладает конкурентным антагонизмом с ГАМК) |
Примечание:
* Циластатин – селективный ингибитор дегидропептидазы почек, который предотвращает инактивацию имипенема этим ферментом.
Схема 1.2-7. Графологическая структура темы: «Гликопептиды» и «Липопептиды»
Основные группы и препараты |
Гликопептиды: Ванкомицин |
|
Липопептиды: Даптомицин |
|
|
|
|
Тип и механизм действия |
Бактерицидный: взаимодействует с D-аланил-D-аланином клеточной стенки и ингибирует трансгликозидазу, нарушая образование углеводной цепи пептидогликана |
|
Бактерицидный: связывается с ЦПМ бактерий, вызывая ее быструю деполяризацию и выход калия из клетки. Это приводит к ингибированию синтеза белка, ДНК, РНК и гибели клетки с незначительным лизисом |
|
|
|
|
Спектр активности |
Узкий: Гр. «+» бактерии [стафило- (MRSA), стрептококки, энтерококки (в т.ч. E. faecium), клостридии] |
||
|
|
|
|
Показания к применению |
Тяжелые стафило- (MRSA), стрепто- и энтерококковые инфекции; псевдомембранозный колит, вызванный C.difficile |
|
ИКМТ, бактериемия и инфекционный эндокардит, вызванные MRSA |
|
|
|
|
Побочные эффекты |
Нефротоксичность, ототоксичность, синдром «красной шеи» или «красного человека» (гиперемия груди и шеи) |
|
Обратимая миопатия (еженедельное определение КФК) |
Схема 1.2-8. Графологическая структура тем: «Полимиксины» и «Фосфомицин»
Основные группы или препараты
Тип и механизм действия
Спектр активности
Показания к применению
Побочные эффекты |
|
Полимиксины: Колестимат натрия |
|
Фосфомицин |
|
|
|
||||
Бактерицидный: связывается с фосфолипидами ЦПМ бактерий и вызывает ее деструкцию |
|
Бактерицидный: ингибирует энолпируваттрансферазу, участвующую в синтезе предшественников пептидогликана внутри клетки |
|||
|
|||||
Узкий Гр. «-», включает синегнойную палочку, ацинетобактер и энтеробактерии |
|
Узкий Гр. «-»*, включает E. coli, сальмонеллу, клебсиеллу, протей, включая штаммы, резистентные к другим АБ |
|||
|
|||||
Инфекции дыхательных путей, вызванные синегнойной палочкой (в Росии разрешен только для ингаляционного применения) |
|
Острый и рецидивирующий цистит (при приеме внутрь) и тяжелые инфекционные заболевания различной локализации (при в/в введении) |
|||
|
|
|
|||
Парестезии, бронхоспазм, усиление кашля и образование мокроты, фарингит, ОПН |
Повышение АЛТ, АСТ |
Примечание:
Фосфомицин – не активен в отношении синегнойной палочки и анаэробов. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает в различные органы и ткани. Создает высокие концентрации в почках. Выводится в неизменном виде с мочой. Возможен синергизм с β-лактамными АБ.
Таблица 1.2-2. Классификация бактерицидных антибиотиков по спектру действия
Спектр |
.Узкий Гр. «+» |
.Узкий Гр. «–» |
Широкий |
Группы АБ или отдельные препараты |
1. |
1. |
1. |
2. |
2. |
2. |
|
3. |
|
3. |
|
4. |
|
4. |
|
5. |
|
5. |
Таблица 1.2-3. Побочные эффекты, наиболее характерные для следующих АБ
АБ |
Побочные эффекты |
||||||||
Природные пенициллины |
1. |
||||||||
Аминопенициллины |
1. |
2. |
|||||||
Антисинегнойные пенициллины |
1. |
2. |
3. |
||||||
Ингибиторозащищенные пенициллины |
Общие: 1. 2. |
Пиперациллин/тазобактам: 1. 2. |
|||||||
Цефалоспорины I-II поколений |
1. |
2. |
3. |
||||||
Цефалоспорины III-V поколений |
Общие: 1. 2. |
Цефоперазон: 1. 2. |
Цефтриаксон: 1. |
||||||
Карбапенемы |
1. |
||||||||
Гликопептиды |
1 |
2. |
3. |
||||||
Липопептиды |
|
||||||||
Полимиксины |
1. |
2. |
|||||||
Фосфомицин |
1. |