Применение ингибиторов синтеза дезоксирибонуклеотидов для лечения злокачественных опухолей

В терапии инфекционных и онкологических болезней, научных исследованиях в области медицины и биологии часто используют синтетические аналоги пуринов и пиримидинов. Введение в организм животного или человека аналога, имеющего изменения в структуре гетероциклического кольца или углеводной компоненты, угнетает активность ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов, скорость синтеза РНК или ДНК из-за нарушения комплементарных взаимодействий азотистых оснований и роста полинуклеотидных цепей. Аналоги пуринов, пиримидинов и их нуклео-зиды нашли применение в качестве антибактериальных, противовирусных и химиотерапевтических средств.

Синтезировано очень много аналогов дНТФ, которые включаются ДНК полимеразами в ДНК и ингибируют репликацию. К числу мощных противоопухолевых препаратов принадлежит 5-фторурацил (5-FU) - аналог урацила.

Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой соединение, в котором остаток рибозы замещён на стериоизомер - арабинозу. Оно используется в химиотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии.

В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.

Аналоги фолиевой кислоты. В обмене нуклеотидов производные Н4-фолата как доноры одноуглеродных групп участвуют в формировании пуринового гетероциклического кольца и в ключевой реакции синтеза дТМФ из дУМФ, катализируемой тимидилатсинтазой.

В последнем случае N5, N10-метилен-Н4-фолат служит донором метильной группы и в ходе реакции превращается в Н2-фолат. Для активного синтеза тимидиловых нуклеотидов Н2-фолат должен повторно использоваться, проходя стадию восстановления в Н4-фолат.

Нарушения обмена нуклеотидов

Нарушение синтеза пиримидинов – оротацидурия – дефект ОМФ-декарбоксилазы (недостаток синтеза пиримидиновых

нуклеотидов, снижение синтеза нуклеиновых кислот)

Нарушения обмена пуринов:

– ксантинурия – дефект ксантиноксидазы (увеличение содержания ксантина в моче, образование ксантиновых камней)

– подагра

– синдром Лёша-Нихана

ОРОТАЦИДУРИЯ

Это нарушение синтеза пиримидинов. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента. Очень низкая активность УМФ-синтазы. Установлено, что содержание оротовой кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает регуляцию КАД-фермента по механизму ретроингибирования, из-за чего возникает гиперпродукция оротата.

Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритро-цитарного ряда. Её диагностируют у детей на том основании, что она не поддаётся лечению препаратами фолиевой кислоты. Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.

КСАНТИНУРИЯ

(xanthinuria; ксантин +греч. uron моча) -- наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью фермента ксантиноксидазы и характеризующаяся нарушением пуринового обмена; проявляется рецидивирующей гематурией и болями в поясничной области, повышением содержания ксантина в плазме крови и моче.

Симптомы: Ксантин является непосредственным предшественником мочевой кислоты. Он образуется из некоторых пуринов, в то время как гипоксантин относится к промежуточным продуктам. Окисление гппоксантипа в ксантин, а последнего в мочевую кислоту опосредуется ксантиноксидазой, выявленной в печени и слизистой оболочке кишечника.

Встречаемость: редко. Уровень мочевой кислоты в сыворотке больных (1 - 8 мг/л) обычными методами не выявляется. Низкий уровень гипоксантина отмечается как в крови, так и в моче. При потреблении продуктов, не содержащих пуринов, мочевая кислота прекращает экстретироваться. Ксантин даже менее растворим в моче, чем мочевая кислота; соответственно у некоторых больных с ксантинурией образуются мочевые камни, состоящие из чистого ксантина

ПОДАГРА

Гиперурикемия - увеличение концентрации мочевой кислоты в крови. И вследствие может развиться подагра - заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откадываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке, с образование подагрических узлов, или тофусов.

Сопровождается повторением приступов острого воспаления суставов -острого подагрического артрита.

Но это еще не всё! Лейкоциты устраивают ном-ном-ном кристаллам урата. Те, в свою очередь, способны разрушать мембраны лизосом. Лизосомальные ферменты, подобно динозаврам "Мира Юрского Периода", выбираются в цитозоль и начинают разрушение клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывает воспаление.

ФРДФ синтетаза - фермент-стахановец, который смутно понимает, что все должно быть в меру. И поэтому он синтезирует мочевую кислоту в ОГРОМНЫХ количествах, не смотря на потребности клетки. И возникает подагра.

Гипоксантин-гуганинфосфорибозилтрансфераза, фермент-инвалид, а вот это звено не справляется со своей работы и происходит накопление мочевой кислоты в клетке, что также вызывает подагру.

Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина.

Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

• ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом

• остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию; с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по «запасному» пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозил-трансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo. При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.