84. Характеристика препаратов группы пенициллинов.

Наиболее распространенные, высокоэффективные антибиотики и наименее токсичные вещества среди всех лекарств. Большинство побочных реакций на пенициллины – это повышенная чувствительность к ним. Различаются по: 1) антимикробному спектру; 2) стабильности в кислоте; 3) устойчивости к ферментам тканей.

84. Классификация (рис. 27.9).

Механизм действия.

Избирательно блокируют синтез клеточной стенки бактерий (рис. 27.10).

Блокируют последнюю стадию синтеза клеточной стенки. Вызывают лизис клетки. Бактерицидны. Эффективны только против быстро растущих микроорганизмов, которые синтезируют пептидогликаны клеточной стенки. Не активны против микобактерий, грибов и вирусов, которые не имеют клеточной стенки или пептидогликанов в ее составе.

Пенициллинсвязывающие белки. Пенициллины проникают в микробную клетку и связываются со специфическими ферментами, в мембране бактериальной клетки. Эти ферменты называются пенициллинсвязывающими белками. Участвуют в синтезе клеточной стенки. При связывании с пенициллинами они инактивируются. Останавливается синтез клеточной стенки бактерий.

Аутолизины. Многие бактерии, особенно грамположительные кокки, вырабатывают деградирующие ферменты (аутолизины). Они участвуют в нормальном обновлении их клеточной стенки. В присутствии пенициллинов, деградирующее действие аутолизинов происходит и в отсутствие синтеза клеточной стенки. Поэтому антибактериальное действие пенициллинов является результатом: 1) ингибирования синтеза клеточной стенки за счет ингибирования пенициллинсвязывающих белков и 2) разрушения существующей клеточной стенки аутолизинами.

Антибактериальный спектр.

Определяется способностью пенициллинов достигать пенициллинсвязывающих белков. Клеточная стенка грам (+) микробов проницаема для них. Поэтому, при отсутствии устойчивости, эти микроорганизмы чувствительны к пенициллинам. Грамотрицательные палочки имеют дополнительную липидную мембрану, окружающую клеточную стенку. Водорастворимые пенициллины не достигают места действия.

Характеристика пенициллинов.

Природные пенициллины.

Пенициллин G [бензилпенициллин].

Клинически важный противомикробный спектр (рис. 27.10).

Применение.

1. Инфекции, вызванные Грам (+) палочками. Сибирская язва, газовая гангрена, столбняк, дифтерия, листериозы. [Примечание. Листериозы. В основном болеют новорожденные. Проявляются лихорадкой и нарушениями со стороны ЦНС. Развиваются эндокардиты, уретриты, конъюктивиты, аборты. Листерия чувствительна также к ампициллину и тетрациклину].

2. Инфекции, вызванные Грам (+) кокками.

Пневмония. [Примечание. Streptococcus pneumoniae – наиболее частый возбудитель пневмонии у людей всех возрастов. Частая внутрибольничная инфекция]. Сепсис, ревматизм, эндокардит, рожистое воспаление кожи, тонзиллит.

3. Инфекции, вызванные Грам (-) кокками.

Гонорея. [Примечание. Глазные капли нитрата серебра предотвращают развитие гонореи глаз у новорожденных]. Если гонококк образует -лактамазу, назначают стрептомицин, цефтриаксон или тетрациклин). Менингит.

4. Инфекции, вызванные спирохетами.

Сифилис. [Примечание. Заразное венерическое прогрессирующее заболевание. Поражаются многие ткани].

Пенициллин V (фау) [феноксиметилпенициллин]. Клинически важный противомикробный спектр пенициллин G. Но он не используется для лечения сепсиса, поскольку необходимы субтоксические дозы. Стабилен в кислоте.

Антистафилококковые пенициллины.

Они устойчивы к -лактамазе.

Клинически важный противомикробный спектр (рис. 27.11).

Оксациллин

Грам (+) кокки, образующие -лактамазу

Staphylococcus aureus

Рисунок 27.11.

Применение. Пневмония, абсцесс, ожог, синусит, остеомиелит, целлюлит.

Пенициллины широкого спектра.

[Примечание. Названы так потому, что активны против Грам (-) палочек].

Ампициллин.

Клинически важный противомикробный спектр (рис. 27.12).

Ампициллин слабее пенициллина G против кокков, но является наилучшим средством против палочек.

Применение.

1. Инфекции, вызванные Грам (+) палочками. Менингит.

2. Инфекции, вызванные Грам (-) палочками. Кислотно-пептические заболевания, инфекции мочевыводящих путей, менингит, синусит, отит, остеомиелит, пневмония, гнойный артрит, эндокардит, инфекции желчевыводящих путей, брюшной тиф, шиггелёз. Сепсис (в комбинации с гентамицином).

3. Инфекции, вызванные Грам (-) кокками. Гонорея.

Устойчивость. Обусловлена передачей плазмидами β-лактамазы.

Амоксициллин.

См. ампициллин.

«Аугментин». Это ампициллин + клавулановая кислота (ингибитор -лактамазы).

«Сультамициллин». Это ампициллин + сульбактам (ингибитор -лактамазы).

Ингибиторы -лактамазы расширяют антмикробный спектр ампициллина. Снижается популяция не только не образующих, но и образующих -лактамазу микроорганизмов.

Применение «аугментина» и «сультамициллина». Препараты резерва для лечения инфекций, устойчивых к ампициллину , а ткже при обострении хронических инфекций. В частности: дерматиты, перитониты, эндометриты, аднексит.

Антисинегнойные пенициллины.

Азлоцин, мезлоциллин, карбенициллин, пиперациллин, тикарциллин.

Разрушаются -лактамазой. Наиболее сильнодействующий – пиперациллин.

Клинически важный противомикробный спектр (рис. 27.13).

Применение. Сепсис, пневмония, перитонит, эндометрит, аднексит, дерматит.

«Зосин». Это пиперациллин + тазобактам (ингибитор -лактамазы).

«Тиментин». Это тикарциллин + клавулановая кислота (ингибитор -лактамазы).

Эти комбинации эффективны против микроорганизмов как вырабатывающих, так и не вырабатывающих -лактамазу.

Применение.

«Зосин». Дерматит, пневмония, эндометрит, аднексит, перитонит, аппендицит.

«Тиментин». Сепсис, бронхит, остеомиелит, артрит, дерматит, эндометрит, аднексит, перитонит.

Пенициллины и аминогликозиды. Антибактериальное действие всех β-лактамных антибиотиков синергично с аминогликозидами. Но их нельзя смешивать в одном шприце. Положительно заряженные аминогликозиды образуют неактивный комплекс с отрицательно заряженными пенициллинами.

Устойчивость микроорганизмов к пенициллинам.

Обусловлена: 1) синтезом; 2) β-лактамазы; 2) снижением проницаемости клеточной стенки; 4) модификацией пенициллинсвязывающих белков.

Естественная устойчивость встречается у микроорганизмов, у которых отсутствуют пептидогликаны в клеточной оболочке (например, микоплазма) или имеющих непроницаемую клеточную оболочку. Перенос устойчивости – с помощью плазмиды.

1-ый механизм устойчивости β-лактамазы. Это ферменты, вырабатываемые микроорганизмами гидролизуют β-лактамное кольцо пенициллинов. Они снижают бактерицидную активность пенициллинов рис. 27.11). β-лактамазы бывают: 1) конституционными или 2) приобретаются при переносе плазмид.

Антистафилококковые пенициллины - плохие субстраты для

β-лактамаз. Поэтому устойчивы к расщеплению. Они эффективны против β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

2-ой механизм устойчивости - снижение проницаемости клеточной стенки.

Сниженная проницаемость антибиотика через наружную клеточную мембрану препятствует его взаимодействию с пенициллинсвязывающими белками.

3-ий механизм устойчивости - повреждение пенициллинсвязывающих белков.

Модифицированные пенициллинсвязывающие белки обладают низким сродством к β-лактамным антибиотикам. Поэтому необходимы высокие концентрации для эффективного связывания и ингибирования роста бактерий.

Фармакокинетика.

Введение. Путь введения определяется стабильностью пенициллина в кислоте желудка и тяжестью инфекции.

Сультамициллин, азлоциллин, мезлоциллин и пиперациллин вводят в вену или в мышцу. Пенициллин V, и амоксиклав назначают только через рот. Другие эффективны при любых путях введения.

Прокаина пенициллин G и бензатин пенициллин G вводят в мышцу. Это депо-формы. Они медленно всасываются в кровь.

Всасывание. Пенициллины всасываются из ЖКТ частично. Поэтому создаются высокие концентрации в кишечнике, губительные для кишечной флоры. Амоксициллин почти полностью всасывается. Поэтому его не используют для лечения энтеритов, вызванных сальмонеллой.

Распределение. Пенициллины хорошо распределяются в тканях. Все проходят через плаценту, но не обладают тератогенным действием. Проникновение в кости и ликвор недостаточное. Метаболизм. Незначителен.

Выведение. С мочой: 1) почечной секреторной системой органических кислот; 2) клубочковой фильтрацией.

Ингибирует секрецию пенициллинов пробенецид.

Побочное действие.

Пенициллины являются безопасными лекарствами, поэтому их уровень в крови не контролируют.

Сверхчувствительность. Это наиболее важное побочное действие пенициллинов. Основная причина сверхчувствительности – метаболит пенициллиновая кислота. Она связывается с белками и выступает в роли гаптена, вызывая иммунологические реакции. Аллергия бывает от крапивницы до анафилактического шока. Перекрестно-аллергические реакции могут развиться и к другим β-лактамным антибиотикам. Наиболее частые реакции к ампициллину. У больных мононуклеозом частота аллергий на ампициллин - 100%.

Понос. Это следствие уничтожения нормальной микрофлоры кишечника. Чаще вызывают пенициллины, плохо всасывающиеся из ЖКТ.

Нейротоксичность. Пенициллины раздражают нервную ткань. При интратекальном введении могут провоцировать судороги, особенно у больных эпилепсией.

Снижение агрегации тромбоцитов. Наблюдается при применении антисинегнойных пенициллинов (карбенициллин и тикарциллин), в меньшей степени пенициллина G. Чаще развивается у больных, предрасположенных к кровотечениям или получающих антикоагулянты.

Катионная токсичность. Пенициллины вводят в виде солей натрия или калия. Токсичность может быть обусловлена большими количествами натрия или калия, поступающими с пенициллином. Избыток натрия может вызвать гипокалиемический ацидоз. Используют более сильнодействующие антибиотики, требующие меньших доз лекарства и сопутствующих катионов.

85. Цефалоспорины.