Первичный слекрозирующий холангит (псх)

ПСХ – редкое заболевание неизвестной этиологии характеризуется облитерацией внутри- и внепечёночных желчных протоков вследствие воспалительной инфильтрации и фиброза серозного и подслизистого слоёв. Стенки желчных протоков утолщены. Чередование сужения и расширения крупных желчных протоков придаёт им вид чёток при холангиографии. Склероз стенок мелких протоков и пространств вокруг них ведут к облитерации и полному их исчезновению. При ПСХ с преимущественным поражением мелких протоков, которое невозможно выявить при холангиографии, биопсия печени является методом выбора.

Болеют преимущественно мужчины в возрасте 40 лет. У 50-90% больных наблюдаются сочетания ПСХ с язвенным колитом, у 10-15% - с болезнью Крона. Это предполагает роль инфекции и объясняет частое сочетание интермитирующей желтухи с лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом. В этом случае обнаруживаются внутрипротоковые скопления гнойного детрита.

Печень умеренно увеличена, болезненна. Селезёнка не увеличивается и ИВС не выявляется. Периоды перемежающейся желтухи могут продолжаться неделями и месяцами с частой трансформацией в цирроз печени. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.

Точное разграничение ПБЦ и ПСХ необходимо для проведения глюкокортикоидной терапии, целесообразной при ПБЦ и противопоказанной при ПСХ (ускорение фиброза).

Лекарственные поражения печени

В процессе печёночной рециркуляции лекарственные препараты подвергаются процессам окисления, восстановления, конъюгации, дезаминирования, деалкилирования или метилирования, переводу жирорастворимых в водорастворимые формы посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой, что обычно ведёт к их инактивации и выведению. Однако ряд лекарственных препаратов, а также их метаболиты могут оказывать повреждающее действие.

Выделяются дозозависимые поражения печени, когда клинические признаки (преимущественно цитолитического характера) появляются через короткий промежуток времени – от нескольких часов до 1-2 суток – и часто сопровождаются внепечёночными поражениями (изониазид, метилдофа, парацетамол, цитостатики).

В большинстве случаев встречаются дозонезависимые поражения, отражающие индивидуальную чувствительность организма. Чаще наблюдается идиосинкразия, обусловленная токсическим действием метаболитов лекарственных веществ. Реже включаются иммуноопосредованные механизмы. В этом случае лекарственные препараты и их метаболиты представляют собой гаптены, изменяющие антигенную структуру белков организма, в частности, мембранных белков гепатоцитов с последующей гетероиммунной агрессией. Нередко клинические проявления напоминают аллергическую реакцию: кожные сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия.

При идиосинкразии один и тот же препарат может вызвать различные клинические и морфологические изменения, хотя чаще бывает какой-то определённый вид поражения – холестаз (Х) или цитолиз (Ц).

Во всех случаях желтухи и изменения биохимических показателей функций печени необходимо выяснить, с каким лекарственным препаратом могут быть связаны выявленные изменения. Однако диагноз лекарственного гепатита в большинстве случаев так и остаётся предположительным в связи с многофакторностью поражения печени. Полагают, что 2-4% госпитализированных по поводу желтухи, страдают лекарственным гепатитом.

Лекарственный гепатит чаще протекает по холестатическому типу ‑ внутрипечёночный холестаз, который носит как внутриканальцевый, так и внутриклеточный характер нередко с сочетанием этих двух уровней. В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов: транспортных ферментов и белков, целостности структур цитоскелета (митохондрий) гепатоцитов и эпителия канальцев, изменение липидного состава и проницаемости мембран. Так нарушение метаболизма желчных кислот и холестерина на этапе синтеза в печени или на одном из этапов их кишечно-печёночной циркуляции, изменениия канальцевых мембран лежат в основе холестаза при приёме половых гормонов: метаболиков (тестостерона, метилтестостерона), пероральных контрацептивов, что связано с влиянием эстрогенов на ферменты мембран и моторику канальцев.

Внутрипечёночный холестаз в этих случаях возникает через несколько недель или месяцев в виде зуда, реже желтухи с положительными лабораторными метками холестаза (увеличение ЩФ, ГГТП, холестерина, связанного билирубина). При гистологическом исследовании обнаруживаются желчные цилиндры в расширенных желчных капиллярах, внутриклеточное накопление билирубина в гепатоцитах при отсутствии инфильтрации портальных трактов, что влечёт за собой полное восстановление после отмены препаратов – доброкачественный холестаз.

Кроме того, эти препараты могут привести к доброкачественным (аденома), реже злокачественным (гепатокарцинома) новообразованиям печени. Возможна роль этих препаратов в провоцировании ПБЦ.

Так же вероятно развитие холестаза при применении других лекарственных групп: антибиотиков (эритромицина, рифампицина), нейролептиков (хлорпромазина-аминазин, диазепама), противосудорожных (карбамазепина), антагонистов кальция (нифедипина, верапамила), сахароснижающих (хлорпропамида, толбутамида), гиполипидемических (ловастатина) препаратов.

В некоторых случаях лекарственного холестаза выявляются антимитохондриальные антитела (АМА), но в отличие от ПБЦ не к М 2 компоненту митохондрий эпителия канальцев, а к М 3, М 6, что предполагает хронизацию процесса. Поражения печени при лечении хлорпромазином (аминазином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминает ПБЦ.

Цитолитический синдром также может быть следствием большого числа лекарственных препаратов, нередко в сочетании с внутриклеточным холестазом разной степени выраженности. Преобладает дозонезависимый механизм повреждения (идиосинкразия); реже – дозозависимое действие. Так при одномоментном приёме 10 г парацетамола возникают массивные центролобулярные некрозы. Гепатотоксичность парацетамола усиливается под влиянием алкоголя, при этом его цитолитическая доза снижается до 2 г.

Цитолиз может сопровождать применение следующих групп препаратов:

• циклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, метилпрамин, ипрониазид);

• антибактериальных (изониазид, тубазид, рифампицин, нитрофураны, фторхинолоны);

• диуретиков (хлортиазид);

• гипотензивных (допегит, каптоприл, эналаприл);

• антагонистов кальция (дилтиазем,нифедипин, верапамил);

• противосудорожных (дифенин, карбомазепин);

• нестероидных противовоспалительных (ибупрофен, индометацин, диклофенак, сулиндак);

• антибиотиков (гентамицин, цефалоспорины, тетрациклин);

• противовирусных (зовиракс, диданозин, зидовидин);

• противогрибковых;

• иммунодепрессантов (азатиоприн);

• гиполипидемических (ловастатин,липримар, зокор, липантил).