ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ
Инфицирующая доза может составить всего 10 вирионов ????
Проникновение в организм через поврежденную кожу или слизистые в виде свободных вирусов или внутри моноцитов или макрофагов донора и дессименация во все органы и системы.
2. Обнаружение клеток-мишеней, имеющих на своей поверхности рецепторы СД4 корецепторы CCR5, CXCR, galactozylceramid (микроглия и эндотелий сосудов мозга ) :
моноциты, макрофаги, лимфоциты, клетки нейроглии колоноциты, клетки Лангерганса, тимуса, селезенки. В процессе прикрепления вируса к клеткам-мишеням и его слияния с их клеточной мембраной наряду с основным рецептором ( молекулы СД4) участвуют и корецепторы.
3. Присоединение вируса к клетке-мишени при помощи gp120 и усиление адгезии при помощи gp 41
4. Разрушение ферментами клетки оболочки вируса и проникновение нуклеокапсида в цитоплазму, где на основе вирусной РНК при помощи ревертазы происходит синтез вирусной ДНК, которая затем при помощи собственной интегразы встраивается в ДНК ядер клеток-мишений, превращаясь там в провирус, который может находится в таком состоянии много месяцев или лет.
Находясь внутри ядра клетки, провирус постоянно индуцирует репликацию новых вирионов, что часто не проявляется клинически, но вызывает сероконверсию! Вирусы иммунодефицита (HIV) присоединяются к гликопротеиновым рецепторам на поверхности лимфоцита. СЭМ х 110.620. Условные цвета.
5.Максимальная концентрация вируса в крови отмечается в стадии первичных клинических проявлений и при СПИДе. !!!
6. Одновременно угнетается антигенраспознающая и антигенпрезентирующая функция макрофагов и моноцитов с увеличением выработки ими различных медиаторов ( пирогенов, кахексина, туморнекротизи-рующего фактора и т.д.)
7. Отмечается значительное повреждение популяции СД4 лимфоцитов, выполняющих ключевую роль в иммунных процессах, что приводит к нарушению кооперации иммунных клеток, утрате ими способности к адекватному ответу на аллогенные и аутоантигенные воздействия, что способствует клиническому проявлению различных инфекций и новообразований
8. Отмечается поликлональная активация В-лимфоцитов с увеличением в крови всех классов иммуноглобулинов, что приводит к истощению и этого звена иммунитета
9. Уменьшение иммунных клеток происходит из-за: - прямого разрушения вирусом в процессе размножения - образование синтициев из поврежденных и неповрежденных клеток
- блокады gp120 рецепторов неинфецированных клеток с утратой функциональной активности с последующим разрушением их Тк - повреждение клеток –предшественников в костном мозге - усиление апоптоза инфицированных клеток
10. Наступает анергия кожи и слизистых, подавляются воспалительные реакции.
11. Под влиянием разнообразных ко-факторов ( ко- или суперинфекции, токсических воздействий ( наркотики) начинается интенсивная репликация вирусов ( в конце вторичного латентного периода) с массовой гибелью иммунных клеток, , что приводит к появлению СПИД- индикаторных заболеваний, прогрессирование которых, даже на фоне специфического лечения всегда приводит к гибели больных
Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и после-дующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени.
Патогенез ВИЧ-инфекции носит фазовый характер, условно можно выделить 6 стадий: а) инкубационный период или первичная латентная — серонегативная, продолжительностью до 3 мес и больше; б) 1 стадия — выраженной вирусной репродукции и первичного иммунного ответа — серопозитивная, продолжительностью до 6-12 мес;в) 2 стадия — гиперреактивности гуморального иммунитета, продолжительностью до 3-5 лет; г) 3 стадия — компенсированного иммунодефицита (число Т-лимфоцитов не менее 400 в 1 мкл., Т4:Т8 не менее 0,6); д) 4 стадия — выраженного угнетения клеточного иммунитета и начала декомпенсации гуморального иммунитета с угасанием 3 из 4 кожно-аллергических реакций; е) 5 стадия — полного отсутствия реакций гиперчувствительности замедленного типа и развитием локальных оппортунистических инфекций; ж) 6 стадия — терминальная — с глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета и ге-нерализованными оппортунистическими инфекциями. Первые 4 стадии патогенеза условно называют «пре-СПИД», остальные — «СПИД».
КЛАССИФИКАЦИЯ стадий. КЛИНИКА.
1) Стадия инкубации: а/ вирусологическая 2-4 недели ( АГ ); б/ серологическая 8-12 недель ( АТ ); в/ СПИД-инкубация 10 и более лет ( СПИД- индикаторы); г/ острый ретровирусный синдром.
2) Клиническая стадия 1
Стадия первичных проявлений: а/ острая лихорадочная; б/ бессимптомная; в/ персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
А)Острая лихорадочная форма длится от нескольких дней-недель и завершается спонтанным выздоровлением. Выявляется чаще всего ретроспективно !!! ( по АГ или АТ ) и проявляется в виде следующих синдромов: 1. Мононуклеароподобный 2. Гриппоподобный 3. Пневмония 4. Гастроэнтерит с диареей 5. Тромбоцитопения 6 Серозный менингит, энцефалопатия, миелопатия 7. Нефропатия 8. Полиаденопатия Чаще - в сочетании нескольких синдромов.
Б) Бессимптомная ВИЧ-инфекция - клинических проявлений нет, но мб- транзиторное снижение тромбоцитов на протяжении 2-3 месяцев. - у 45% - повышение содержания в крови продуктов распада основного белка миелина, что подтверждает присутствие демиелинизирующего процесса у этих лиц, даже без клинических признаков поражения нервной системы. Диагноз подтверждается только лабораторными тестами.
В) Персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ): - 30% больных - без клиники (выявляется только групповое увеличение лимфоузлов) - но может протекать с лихорадкой до 39, ознобами и проливными потами, гепатолиенальным синдромом, снижением массы тела, увеличением лимфоузлов (не менее 2 групп). Переходит в дальнейшем или сразу в стадию СПИД или в САК (СПИД-ассоции- рованный комплекс).
3)Стадия вторичных заболеваний. Клиническая стадия 2:- потеря массы тела менее 10 кг;- активация герпес Зостер (VZV) последние 5 лет;- минимальные кожно-слизистые поражения (себорейный дерматит, пруриго, грибковое поражение ногтей, рецидивирующие поражения полости рта, хейлит;- повторные инфекции ВДП (включая бактериальные синуситы;- Уменьшение Т4 лимфоцитов до 500-400 в мкл крови.
4) Клиническая стадия 3: - потеря массы тела более 10 кг; - диарея более 1 месяца неясной этиологии; - лихорадка более 1 месяца неясной этиологии; - кандидоз полости рта; - волосатая лейкоплакия полости рта; - туберкулез легких на протяжение последнего года; - тяжелые бактериальные инфекции;- любой дессиминированный эндемичный микоз (гистоплазмоз, кокцидиомикоз и др.);- висцеральный кандидоз (пищевод, трахея, легкие);- внелегочный туберкулез;- атипичный десиминированный микобактериоз;- В-клеточная злокачественная лимфома;- саркома Капоши;- энцефалопатия, связанная с ВИЧ. 5. Терминальная стадия.
ДИАГНОСТИКА ВИЧ
- социальный статус больного, парентеральный анамнез, наличие ВИЧ у матери.
- отрицательный в/к тест с микотическим аллерганом.
- вирусологичесое исследование.
- ПЦР - обнаружение АГ.
- ИФА - обнаружение АТ.
- иммуноблот - определение АТ.
- количество Т4-лимфоцитов в 1 мкл крови.
- разнообразные бактериологические, вирусологические, паразитологические, гистологические методы диагностики индикаторных заболеваний.
Диагностика в 3 этапа. 1. — скрининговый, предназначен для выполнения первичных исследований крови на наличие антител к белкам ВИЧ. 2. этап референтный — позволяет с помощью специальных методических приемов уточнить (подтвердить) первичный положительный результат, полученный на скрининговом этапе. 3 этап — экспертный, предназначен для окончательной проверки наличия и специфичности маркеров ВИЧ-инфекции, выявленных на предыдущих этапах лабораторной диагностики.
— ИФА (ELISA)-тecт (твердофазный иммуноферментный анализ) выявления первого уровня, характеризуется большой чувствительностью, хотя и меньшей специфичностью перед нижеследующими;
— иммунный блот (Western-blot), весьма специфичный и наиболее используемый тест, позволяющий дифференцировать ВИЧ-1 и ВИЧ - 2;
— антигенемия р25-тест, эффективный в начальных стадиях заражения;
— полимеразная цепная реакция (ПЦР).
При первичной серодиагностике ВИЧ-инфекции проводится определение суммарных антител с помощью скрининговых отборочных тестов — ИФА и агглютинационных реакций. На втором (арбитражном) этапе используют более сложный тест — иммуноблот, позволяющий не только подтвердить или отклонить первоначальное заключение, но и сделать это на уровне определения антител к индивидуальным белкам вируса.
Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным и наиболее широко применяемым методом определения антител к ВИЧ. Но к недостаткам применения ИФА в серодиагностике ВИЧ-инфекции следует отнести частые ложноположительные результаты.
К методам специфической диагностики ВИЧ-инфекции относят также ПЦР. Выявление в 1 мл крови меньше 500 копий вирусной РНК свидетельствует о существенном ограничении инфекционного процесса, от 500 до 99 000 — об умеренной его интенсивности, а выявление 100 000 и больше копий в 1 мл — об активном процессе репликации возбудителя.
ПЦР имеет большое значение, когда тесты на антитела к ВИЧ и антигены дают отрицательный результат, иными словами, в латентный период заболевания. ПЦР можно использовать, например, для установления диагноза у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Материнские антитела циркулируют в крови ребенка до 15-18 мес, а ПЦР позволяет обнаружить ВИЧ уже на 1-м месяце жизни. Кроме того, ПЦР можно использовать, чтобы количественно оценить активность инфекционного процесса по числу вирусных копий РНК (уровень вирусной нагрузки). В разные периоды инфекционного процесса уровни анти-ВИЧ-антител и вирусной нагрузки значительно меняются. Лабораторные методы определения специфических маркеров ВИЧ используются не только для постановки диагноза, но и для оценки активности процесса, прогнозирования течения заболевания, определения объема и эффективности противовирусной терапии.
Для оценки степени иммунной недостаточности у больных ВИЧ-инфекцией важно контролировать показатели иммунного статуса. Первостепенное значение имеет определение количества CD4+ Т-лимфоцитов, так как именно они являются основными клетками-мишенями для вируса и именно их повреждение определяет глубину иммуносупрессии.
ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ
Для разработки этиотропной терапии ВИЧ-инфекции необходимо следующее:
1. Блокада лиганд вируса и в первую очередь gp 120 и gp 41 антилнгандамн, в частности анти gp120 и gp 41 — антителами.
2. Создание препаратов, имитирующих рецепторы CD4, которые бы связывались с лигандамн вируса и блокировали его возможность соединяться с клетками человека.
3. Блокада ферментных систем, обеспечивающих репликацию вируса в клетке-мишени:
а) ингибиторы протеаз, осуществляющих «раздевание» вируса, проникшего в цитоплазму клетки-мишени, нелфинавир, ампренавир саквиновир, ритонавир, индинавир
б) ингибиторы обратной транскриптазы, обеспечивающей транскрипцию РНК вируса в ДНК, а) нуклеозидные: азидотимидин (ретровир, зидовудин), ламивудин, зальцитабин, диданоззин, ставудин. б) ненуклеозидные: делавердин, невирапин
в) ингибиторы интегразы, обеспечивающей объединение ДНК вируса с ДНК клетки,
г) ингибиторы Н-РНК-азы, обеспечивающей деградацию нитей РНК вириона.
4. Ингибиторы регуляторных генов tat и rev, нарушающих транскрипцию, трансляцию и рассечение вирусных белков.
5. Ингибиторы посттрансляционных процессов, а именно гликолизирования и миристилирования белков.
В настоящее время используется только тройная терапия.
АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ( АРТ ) – это прием специфических препаратов, которые действуя на различные компоненты ВИЧ, мешают ему развиваться и размножаться
АРТ – не излечивает от ВИЧ-инфекции полностью, но улучшает качество жизни и позволяет существенно отдалить развитие СПИДа . АРТ – позволяет резко снизить количество вируса в организме и дольше сохранять эффективную работу иммунной системы АРТ – проводится непрерывно и пожизненно!!! АРТ – назначается только при снижении количества СД4 лимфоцитов от 350 и ниже в 1 куб. мм крови, начиная чаще со 2-ой клинической стадии заболевания.
КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
ДИФФДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ЛИМФАДЕНОПАТИИ.
Классификация
В зависимости от распространенности различают такие варианты ЛА:
• локальную ЛА – увеличение одного ЛУ в одной из областей (единичные шейные, надключичные и т. д.); • регионарную ЛА – увеличение нескольких ЛУ в одной или двух смежных областях (надключичные и подмышечные, шейные и надключичные и т. д.); • генерализованную ЛА – увеличение ЛУ более чем в трех областях (шейные, надключичные, подключичные, подмышечные и др.).
Регионарная ЛА отмечается при стрептококковой, стафилококковой инфекции, туляремии, туберкулезе, сифилисе, генитальном герпесе. Генерализованное увеличение ЛУ описано при инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмозе, бруцеллезе, туберкулезе, ВИЧ/СПИДе, болезнях накопления и др. При этом ЛА возникает в результате попадания в ЛУ бактерий либо вирусов и их токсинов лимфогенным, гематогенным и контактным путями.
Этиология
• ЛА инфекционной природы: • бактериальные: пиогенные бактерии, болезнь кошачьих царапин, туберкулез, лепра, бруцеллез, сифилис, венерическая лимфогранулема, туляремия; • вирусные: инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна–Барр, корь, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирусная инфекция, гепатиты; • грибковые: гистоплазмоз, кокцидиомикоз, актиномикоз; • паразитарные: токсоплазмоз, трипаносомоз, филяриоз, токсокароз, эхинококкоз, описторхоз, лямблиоз; • ЛА при системных заболеваниях: • ревматоидный артрит: синдром Стилла, синдром Фелти; • саркоидоз; • системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия • ЛА при опухолевых заболеваниях: • гемобластозы: лимфопролиферативные опухоли, лейкозы; • метастазы рака в ЛУ; • эндокринопатии: надпочечниковая недостаточность, тиреотоксикоз; • лекарственно-индуцированные ЛА: сывороточная болезнь, после применения аллопуринола, атенолола, каптоприла, карбамазепина, цефалоспоринов, препаратов золота, гидралазина, пенициллина, фенитоина, пириметамина, хинидина, сульфаниламидов
Критерии диагностики:
• возраст больных; (инфекционный мононуклеоз чаще встречается в детском и юношеском возрасте, а хронический лимфолейкоз – у лиц старших возрастных групп) • анамнестические сведения; • характер ЛА:локализация, распространенность, размеры, консистенция, болезненность, подвижность ЛУ;( для болезни кошачьих царапин характерно поражение шейных и подмышечных ЛУ, при инфекциях, передающихся половым путем, – паховых, надключичная ЛА наиболее часто связана со злокачественными заболеваниями. Увеличение параумбиликальных ЛУ также может служить признаком злокачественного процесса в тазу или брюшной полости.) • наличие других клинических признаков: увеличение печени, селезенки, лихорадка, кожные высыпания, суставной синдром, поражение легких и др.; • показатели периферической крови.( лейкоцитоз и сдвиг формулы влево свидетельствуют в пользу бактериального поражения ЛУ (стафилококковой, стрептококковой, синегнойной, гемофильной этиологии); лимфоцитоз и моноцитоз обычно характерны для заболеваний вирусной этиологии (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр и др.))
ТБ: шейные и подчелюстные ЛУ, реже – подмышечные, крайне редко – паховые и локтевые. Пораженные ЛУ увеличиваются до 1,5 см в диаметре и больше, имеют мягкую или плотную консистенцию.
Инф Мононуклиоз: ЛА наблюдается почти у всех больных. Чаще поражаются подчелюстные и заднешейные ЛУ, реже – подмышечные, паховые, локтевые. Поражаются не только периферические, но у части пациентов – и мезентериальные ЛУ. +гепатоспленомегалия+на 3-5 день макуло-папулёзная экзантема
ВИЧ: ЛА может рассматриваться как клинический признак ВИЧ-инфекции, если она поражает не менее двух групп ЛУ и сохраняется более 3 мес.
Краснуха: умеренное увеличение заднешейных, затылочных, иногда – околоушных, переднешейных, подколенных, подмышечных ЛУ, которое может быть множественным или изолированным в виде несимметричного поражения одного из них, иногда сопровождается незначительной болезненностью.+ Экзантема бледно-розовые, мелкопятнистые, довольно обильные, их элементы почти одинаковой величины с ровными очертаниями на неизмененном фоне. Появляются они одновременно и уже в течение первых суток покрывают лицо, грудь, живот и конечности. Высыпания, как правило, никогда не наблюдаются на ладонях и стопах, исчезают бесследно, как правило, к 4-му дню от момента появления. В гемограмме на 1-й неделе болезни выявляется лейкопения или тенденция к лейкопении. В крови лимфоцитоз и нейтропения.
Лимфомы Ходжкина : Пораженные ЛУ имеют плотно-эластическую консистенцию, не спаяны с кожей, безболезненны. У части больных отмечается типичный симптом – боли в увеличенных ЛУ после употребления алкоголя. У 90% больных первичное поражение локализовано выше диафрагмы + необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 мес, необъяснимые повышения температуры тела выше 38 оС в течение 3 дней, профузная ночная потливость, генерализованный зуд кожи.
Болезнь кошачьих царапин: заболевания характерны лихорадка, регионарный лимфаденит, гепатоспленомегалия, иногда первичный аффект и экзантема. Возбудитель заболевания относится к хламидиям, а по антигенным свойствам близок к возбудителям орнитоза.