Апоптоз

Термин “апоптоз” впервые был предложен W. Kerr и А. R. Currie, которые описали уникальную морфологию гибели клеток опухоли. Этим они показали, что существуют две морфологически отличные формы клеточной смерти: апоптоз и некроз. Апоптоз (греч. аро – деление, ptosis – опущение, падение), сравнивают с осенним листопадом, когда среди многих зеленых деревьев видны деревья с блестяще золотистыми, желтыми и оранжевыми листьями, хотя почва и температура, а также вид деревьев одинаковые. Эти деревья подобные клеткам многих тканей, когда одна часть клеток “расцветает”, а другие клетки завершают свою жизнь “самоубийством”, не разрушая ткани. Раньше это явление относили к некрозу либо обозначали другими терминами (“кариолитические тельца”, “тельця Каунсильмена”, “сфероцитоз” и др.), либо просто описывали. Термин “апоптоз” употребляют относительно такой формы клеточной смерти, при которой она активно продуцирует определенные молекулы, которые принимают участие в процессах энергопродукции, направленных на самоуничтожение. Поэтому как синонимы в литературе используют такие названия: “активная”, “запрограммированная” или “контролируемая” клеточная смерть. Фактически апоптоз является описательным термином для определения уникальной морфологии клеточной смерти путем самоуничтожения (“смерть путем самоубийства”), тем временем как под некрозом понимают гибель клетки, вследствие повреждения (“смерть от убийства”). Этот термин употребляется для описания нормального закономерного процесса завершения жизнедеятельности тканей в многоклеточном организме на разных стадиях эмбриогенеза, что необходимо для формирования органов, замены одних тканей другими, резорбции временных органов и тому подобное. Поэтому и выделяли такие формы программируемой гибели клетки: филогенетическую, морфогенетическую, гистогенетическую и гибель отдельных клеток. Такая программа необходима для развития и функционирования высших организмов, у которых постоянно происходит закономерное изменение клеточных популяций большинства тканей и сложные процессы морфогенеза, которые нуждаются в упорядочении гибели большого количества клеток в процессе эмбриогенеза. Такой механизм является очень важным для многоклеточных организмов, поскольку при нем гибель определенной субпопуляции клеток не сопровождается повреждением окружающих структур. Кроме того, программа клеточной смерти необходима для элиминации поврежденных, мутировавших и инфицированных вирусами клеток, потенциально опасных для всего организма. Апоптоз является одной из форм клеточной смерти является самоуничтожение клетки, который носит активный характер с использованием энергии. Может возникать как программируемый процесс, который осуществляется путем влияния фактора некроза опухолей- (TNF-), либо Fas-лиганда (FasL) на соответствующие рецепторы, либо в ответ на многочисленные экзогенные влияния  как физиологичные, так и патологические (хронические вредные стимулы на субтоксичном уровне). К ним относятся цитотоксичные лекарства, ионизирующая радиация, гипоксия, свободные радикалы, цитолитичные секреты цитотоксичниых лимфоцитов, разрывы клеточно-клеточных и клеточно-матриксных связей, наличие или отсутствие специфических факторов роста, повышение или снижение уровня специфических гормонов (например, стероидных) и тому подобное. Эти этиологические факторы приводят к запуску следующих фаз процесса гибели клетки, которые являются каскадным, при участии многочисленных активаторных, эффекторных и негативных регуляторов. Активный процесс апоптоза может быть прерван или остановлен общими ингибиторами РНК или синтеза белков, что указывает на существование определенного количества специфических генов и белков, нужных для его инициации, прогрессии и регуляции. Морфологические проявления апоптоза наблюдаются в ядре, цитоплазме и плазматической мембране. Характерными изменениями являются кольцевидная конденсация хроматина по периферии ядра (маргинация) с интактными цитоплазматическими и органоидними мембранами, уплотнение цитоплазмы, клеточный коллапс вследствие разрушения цитоскелета, потеря микроворсинок, фрагментация всей клетки и в большинстве, но не во всех тканях, образование апоптотозных телец. Клетка в состоянии апоптоза обычно быстро фагоцитуется макрофагами, эпителиальными или другими клетками без возникновения демаркационного воспаления. Апоптоз всегда сопровождается сжатием и уплотнением клетки путем потери ею воды, хотя мембранный насос продолжает функционировать на протяжении всего каскада.

Апоптоз играет ведущую роль в нормальном развитии и регенерации ткани, в процессе эмбриогенеза, иммунного ответа, онтогенезе. Многие работы посвящены изучению этого явления и в плаценте как при беременности с физиологическим течением, так и при патологии .

Другим ранним показателем клеточной смерти путем апоптоза является PS-флип – перемещение фосфатидилсерина из внутренней на внешнюю поверхность плазматической мембраны, что приводит к образованию многоядерной структуры по типу синцития, возникновение сигнала клеточно-клеточного распознавания, описанного в литературе как “ешь меня”  сигнал апоптозних клеток фагоцитам, и индукции коагуляционного каскада. PS-флип выявлен в культуре клеток хориокарциномиы на протяжении дифференциации, инвазии и образования синцития и в культуре трофобластического эпителия. Установлено, что PS-флип может быть идентифицирован фокально вдоль апикальной мембраны синцитиотрофобласта. Сделан вывод о том, что существуют три разных синцитиотрофобластических сегмента в зависимости от наличия ранних признаков апоптозной смерти (везикулообразования и поверхностной мембране и PS-флипу): без проявлений апоптоза, с ранними признаками смерти клеток и с явлениями его финальной стадии.

Ранние  апоптозные  повреждения цитоскелета   плазматических мембран,  индуцированные   инициаторными каспазами, не обязательно завершаются гибелью клетки путем апоптоза, поскольку к наступлению необратимых дегенеративных изменений прогрессия каскада может быть задержанной или даже блокированной  ингибиторами активаций   исполнительных каспаз. Bcl-2 и mcl-1 - два ведущих  ингибитора апоптозного каскада, выявленные  в разных тканях и клетках, в которых апоптоз мог быть временно блокированным, например в Е-Лимфоцитах. В плаценте  человека антагонисты апоптоза ( Bcl-2 и mcl-1), как и агонисты (bax, bak), изучаются разными исследователями. Показана более выразительная экспрессия Bcl-2 в синцитиотрофобласте  сравнительно с цитотрофобластом  и клетками хориокарциномы. Установлена высокая экспрессия этого протеина в местах, сопредельных с поврежденными участками поверхности  ворсин, сравнительно с  интактными. Эти  данные  указывают на важность данного протеина в процессах выживания трофобласта и в защите  синцитиотрофобласта от апоптоза. Относительно цитотрофобласта данные  об активности Bcl-2 неоднозначные: отсутствующая или слабо выраженная активность в ворсинчастом цитотрофобласте  в ІІІ триместре  беременности  (хотя цитотрофобластические  клетки в данный период беременности  в ворсинах плаценты почти не определяются), а в І триместре  некоторые  авторы наблюдали экспрессию этого антигена, а некоторые  - нет. И цито-, и  синцитиотрофобласт экспрессируют  другой антиапоптозный протеин mcl-1,и проапоптотозный р53. Значительная экспрессия р53 в недифференцированном трофобласте  может быть одним из механизмов контроля за пролиферативными процессами. р53 - антионкоген (супрессорный опухолевый ген), который принимает участие в развитии и прогрессе  разных типов опухолей, приостанавливая их путем задержки митоза и содействуя апоптозу путем активации проапоптозных генов. Уровень продукции   р53 может влиять на выживание клеток с повреждением ДНК.  Индукция р53 дает  возможность клеткам восстановить повреждение структуры ДНК к началу синтетической  фазы клеточного цикла. Если изменения ДНК чрезмерные, то увеличение экспрессии   р53 может прямо стимулировать саморазрушение клетки путем апоптоза. Поэтому в норме  клетки отвечают на чрезмерные  повреждения ДНК активацией р 53-зависимого апоптоза. Установлена экспрессия мутированного гена р53 при трофобластической болезни  (пузырный занос и хориокарцинома), поскольку мутация супрессии апоптоза может оказывать содействие опухолевой прогрессии путем уменьшения содержания фактора отторжения клеток. Цитотоксичность многих противоопухолевых препаратов может быть связанная с их свойством активировать апоптоз. Мутация апоптозной  программы (как, например мутация р53) может уменьшать эффективность противоопухолевых препаратов. Подобный эффект продемонстрирован   при трофобластической болезни.

Выявлены  в плацентарных клетках   антагонисты апоптоза (противоапоптозные  факторы): bах наблюдается преимущественно в ворсинчастом цитотрофобласте, а bаk - в ограниченных  интактных участках синцитиотрофобласта доношенной плаценты.      Завершающий этап апоптоза характеризуется межнуклеосомальной деградацией ДНК, что происходит под влиянием не лизосомальных ядерных эндонуклеаз, которые  в одних клетках активируются Са2+   Mg2+ и  ингибируются Zn2+, в  других- выявлено найденные  Са2+-   Mg2+-независимые  эндонуклеазы. Эта стадия имеет  соответствующие  морфологические  проявления, описанные  выше, может визуализируватся также с помощью теста TUNEL (terminal deoxynucleotide transferase - mediated dUTP nick - end labeling), что является методом выбора и помогает   идентифицировать апоптоз-специфические повреждения ДНК.       Поздними апоптозными изменениями, которые  свидетельствуют о необратимой прогрессии каскада, вызванного активацией исполнительных каспаз, является  конденсация хроматина и повреждение ядерной  структуры. Конденсация хроматина обычно начинается с диффузного увеличения плотности  ядра  с формированием в дальнейшему участков наибольшей  плотности  по периферии   ядра, которое приводит в финале  к анулярной  (кольцевидной ) конденсации   хроматина. Это сопровождается уменьшением объема ядра. В большинстве, но не во всех тканях, ядерные  и клеточные  фрагменты образовывают небольшие  апоптотозные тельца, которые  фагоцитируются макрофагами без развития воспалительной  реакции  . Кольцевидная конденсация хроматина  является первым признаком апоптоза.

Полиорганная недостаточность

Полиорганная недостаточность (ПОН) - универсальное повреждение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния. Следует отметить, что ПОН не является простым итогом органной недостаточности, это новая форма патологии. Она составляет основу любого критического состояния независимо от его этиологии. Следовательно, ПОН можно рассматривать как базисный патофизиологический процесс. Выделяют 2 группы факторов, которые приводят к ПОН:

1. осложнения патологии, которые приводят к такому нарушению жизненных функций, которые нуждается в их искусственном замещении;

2. патология, которая возникает в связи с медицинскими действиями лечебного, диагностического и профилактического характера (радиационное поражение при рентгено- и радиологических исследованиях и лучевой терапии; аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест-препараты; инстументальные повреждения ендоскопами и другими инструментами; медикаментозные интоксикации (химиотерапия опухолей и др.); аллергические реакции на медикаменты, механические повреждения органов во время операций, которые сопровождаются развитием операционного стресса; реакции на вакцинацию; инвазивные методы интенсивной терапии и диагностики, которые приводят иногда к усиления ПОН.

Патогенез

Существует несколько механизмов развития ПОН:

1. медиаторний;

2. микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный синдром;

3. инфекционно септический.

Медиаторний механизм

Роль эндотелия

В настоящее время эндотелий рассматривается как орган, который имеет специфические анатомические и функциональные особенности в тканях, где он локализуется. В то же время эндотелий выполняет и общие функции в организме:

• активно изменяет сосудистую проницаемость, которая реализуется через систему медиаторов, которые синтезируются эндотелиальными клетками;

• регулирует просвет сосуда (констрикторные и дилятаторные эффекты) и контролирует таким образом кровенаполнение и скорость кровообращения определенной области ткани или органа;

• влияет на свертывающую, антикоагуляционную и фибринолитическую системы крови;

• принимает участие в атерогенезе;

• действует на процессы адгезии, агрегации и трансформации лейкоцитов и тромбоцитов;

• регулирует активность иммунореактивной системы (воспалительная реакция, возникновение и распространения злокачественных клеток, анафилактические и другие гипериммунные реакции);

• синтезирует коллаген, эластик, фибропектин и другие белки, которые входят в состав стенки сосудов, а также гликозаминогликаны, которые являются основой межклеточного матрикса.

Эти влияния происходят с участием разнообразных специфических молекулярных рецепторов с помощью БАР, которые секретируются эндотелиальными клетками.

ІСАМ-1,2- это внутриклеточные адгезивные молекулы;

ЕLAM-1- молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии;

VCAM-1 обеспечивают связь эндотелия с Т-лbмфоцитами;

Е-селектин- адгезия полисахаридных структур;

Интерлейкины- IG-I-факторы, активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги. Все это создает молекулярно рецепторный и структурный базис для участия эндотелия в ауторегуляции функций организма, в частности, при возникновении критического состояния, когда развивается ПОН, дает возможность сформулировать принципы лечения больных с этой формой патологии. Последний момент особенно выражается при анализе роли эндотелиальных факторов в регуляции кровообращения. К таким принадлежит эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ или Эндотелин-1). Они производят соответственно дилятаторный и констрикторный эффекты. Первый развивается быстро, но является кратковременным, второй- медленно и является длительным. Действующая основа ЭРФ- оксид азота (NO).

NO образуется в эндотелии сосудов под воздействием кинина, ацетилхолина и других факторов и розслабляет в этом месте гладкие мышцы сосудов через систему гуанилатциклазы (цГМФ→ миозин→дефосфорилирование→ релаксация мышц). NO является компонентом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровообращения. Он используется очень малыми дозами в газовой смеси для снятия повышенного тонуса сосудов при легочной артериальной гипертензии, лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, тромбоэмболии а.pulmonalis.

При критических состояниях NO дополнительно образуется в активированных макрофагах и других клетках иммунореактивной системы, где производит патологическое расширение сосудов. Развивается эффект, который отличается от ауторегуляции кровообращения у здоровых людей с помощью NO, который при этом образуется и активизируется постоянно. Этот процесс зависит от концентрации кальция и кальмодулина. В условиях патологии NO продуцируется под воздействием цитокинов и, в частности, ТНФα опухолевого фактора некроза. ТНФα индуцирует образование NO путем, который не зависит от концентрации кальция и кальмодулина. При этом NO образуется в количестве, которое превышает норму в 1000 раз. Биологически NO в этом случае предназначен для иммуной защиты организма. Однако в этих условиях значительно нарушается сосудистый тонус, который слабо поддается действию общепринятых сосудосуживающих препаратов.

Одним из путей устранения эффектов ТНФα является введение ингибитора синтеза NO из L-аргинина- метилового эфира L-аргинина (L-NAME-L-Arginine Methyl Ester). Он дает хорошие результаты при лечении сосудистой недостаточности при разнообразных критических состояниях (особенно при септическом шоке). Это один из перспективных путей управления гемодинамикой в условиях ПОН.

Анестезиологи должны принимать во внимание клинико-физиологические эффекты NO. Доказано, что разные анестетики могут по-разному модулировать влияние NO на сосудистый тонус, нейрональную передачу и глубину анестезии.

Цитокины: паракринный, аутокринный и дистальный эффекты

Это достаточно большая группа низкомолекулярных белковых веществ, которые принимают участие в ауторегуляции функций организма, особенно в деятельности иммунореактивной системы. Для понимания патофизиологических механизмов ПОН и принципов лечения этого синдрома важное значение имеют данные о действии цитокинов, которые обуславливают общий дистальный эффект (ИЛ-1, ТНФα ). Опухолевый фактор некроза стимулирует эндотелий и макрофаги и усиливает образование NO путем NOS-II (NO, как известно, образуются из L-аргинина под действием трех вариантов фермента NO-синтази (NOS)). NOS-І в эндотелии и NOS-ІІІ в нейронах продуцируют NO в небольших количествах, достаточных для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса по типу паракринного эффекта. Образующийся NO инактивируется постоянно, и этот процесс зависит от кальция и кальмодулина.

NO продуцируется под воздействием цитокинов путем NOS-II и является кальций- и кальмодулиннезависимым. В этом случае NO образуется в 1000 раз больше, чем при NOS-I и NOS-IIІ. NO, в синтезе которого принимает участие NO-синтетаза-ІІ, предназначен для иммунной защиты организма, однако при этом развивается тяжелое нарушение сосудистого тонуса, который плохо поддается действию общеупотребительных сосудосуживающих препаратов, что наблюдается при ПОН. Нетрадиционный подход к корекции гемодинамических нарушений при ПОН основывается на понимании того, что синтез NO осуществляется из L-аргинина. При применении ингибитора этого синтеза- метилового эфира L-аргинина (L-NAME)- оказывается позитивный лечебный эффект у больных с сосудистой недостаточностью при разных формах ПОН (особенно при септическом шоке).

Значение эффектов NO важно для анестезиологов. Выявленную взаимосвязь между NO, нейрональной передачей, сосудистым тонусом и глубиной анестезии нужно принимать во внимание при применении различных анестетиков. Доказано, что они неодинаково модулируют эффекты NO.

Цитокины опродуцируются различными клетками (эндотелий, лейкоциты, фибробласты, и т.п. в небольших количествах (пико- и нанограммы). Они контролируют многие функции клеток, их эффект осуществляется через специфические рецепторы. Цитокины влияют в основном на клетки, которые расположены рядом (паракринный эффект). Есть цитокины (ИЛ-1, ТНФα ), которые производят общий (дистальный) эффект. ИЛ-1 активирует клетки костного мозга (гранулоцитоз), Лимфоциты-В (антитела), лимфоциты-Т (продукция ИЛ-2 и лимфокина), нейроны гипоталамуса, гепатоцит (активация синтеза белков, в частности глобулиновой фракции, которая приводит к ускорению СОЭ), нейроны ЦНС, миоциты, синовиоциты, остеоцит. Это является основой таких симптомов при инфекционных заболеваниях, как головная боль, боль в мышцах, связках, суставах, сонливость. Такое влияние ИЛ-1 расценивается как полиорганный.

ТНФα - фактор некроза опухолей,или кахектин, - один из медиаторов воспаления. При сочетании с другими цитокинами принимает участие во многих реакциях:

• стимулирует эндотелий и макрофаги и усиливает образование NO путем NOS-II. Это приводит к стойкому нарушению гемодинамики:

• усиливает образование эндотелием ИЛ-1, который замедляет реакцию гладких мышц сосудов на сосудосуживающие стимулы;

• увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграцию в ткани при воспалении;

• вызывает структурные и метаболические нарушения эндотелиальных клеток (дистрофичный эффект);

• повышает проницаемость разных биологических мембран;

• стимулирует образование эйкозаноидов (ПГ, PgI2_, TxA2_, ЛТ, эпоксид и тому подобное).

ТНФα действует недолго, Но и этого времени достаточно для развития полиорганной недостаточности. Он образуется в фибробластах, эндотелии, РЭС. Сложные сдвиги, которые наблюдаются в организме под воздействием ТНФα , делают вклад в пато- и танатогенез всех критических состояний. ТНФα взаимодействует с другими цитокинами (интерферон, фибронектин, факторы роста, хемотаксические факторы, эйкозаноиды, интерлейкины), что создает условия для развития ПОН при критических состояниях. С ТНФα , в частности, взаимодействуют лейкотриены. В условиях эндотоксемии это приводит к повреждению печенки и легких.

При критических состояниях, если вышеупомянутые медиаторы образуются в избытке, при необычных путях их продукции и действия, возникает полиорганная недостаточность. Этому способствует повсеместная локализация эндотелия, клеток крови и тканевых макрофагов, которые являются узловыми центрами, связанными между собой вышеуказанными медиаторами. Во время критических состояний недостаточность всех органов и систем должна возникнуть одновременно (гипотеза медиаторного повреждения функций и структур всего организма).

Микроциркуляторный и реперфузионный механизм

За счет медиаторного механизма ПОН усиливается адгезия к эндотелию разнообразных клеток и элементов их распада, адгезия и агрегация тромбоцитов, которая влечет нарушение микроциркуляции. Этот процесс обуславливается также чрезмерным образованием оксида азота, который расширяет сосуды МЦГ, замедляя при этом кровообращение.

Все названные процессы приводят к относительной ишемии тканей. Во время сокращения объема циркулирующей крови (внешняя кровопотеря, секвестрация крови, капиллярная потеря) возникает гиповолемический порочный круг, который сопровождается централизацией кровообращения, при которой происходит перераспределение крови в интересах жизненно важных органов (головной мозг, сердце, легкие и др.) с одновременным сокращением микроциркуляции в периферических тканях (ишемия). Эти механизмы делают определенный вклад в патогенез ПОН.

Реперфузионные механизмы также детерминируют развитие ПОН. Возобновление кровообращения после длительной ишемии приводит к последующему ухудшению состояния тканей. В клетках усиливается трансформация АТФ в такие соединения: АМФ→ аденозин→гипоксантин.

Под воздействием ксантиноксидазы при наличии кислорода из гипоксантина образуются ураты и радикалы О₂. При ишемии повреждаются ферменты биологического окисления. На фоне реперфузии (возобновления кровообращения) в ишемизированных тканях возникает избыток О₂ (гипероксия), из которого образуются активные радикалы. Нейтрализация последних при ослаблении АОС под влиянием метаболического ацидоза резко осложняется. Следовательно, реперфузия после длительной ишемии влечет:

1. ионный дисбаланс;

2. кальциевая перегрузка клеток;

3. усиление свободного перекисного окисления липидов, при котором повреждаются, кроме фосфолипидов клеточных мембран, также липопротеиды (в частности сурфактант легких). За счет перекисного окисления белков инактивируются разные ферменты, а за счет углеводов происходит деполяризация полисахаридов, которая приводит к повреждению межклеточного вещества.

Знание этих механизмов дает возможность провести соответствующую патогенетическую терапию. Следует отметить, что перекисное окисление является следствием не только абсолютной, но и относительной гипероксии (при ишемии). В связи с этим возобновление кровообращения в тканях нужно начинать с низких концентраций кислорода, применять блокаторы глюкозы (дефероксамин), классические антиоксиданты и ингибиторы ксантиноксидазы (алапуринол).

Кишечно-инфузионный механизм

Во время критического состояния стрессорные повреждения слизистой облочки могут привести к поступлению микробов из кишечника в кровь, то есть спровоцировать цитоксиновый каскад. Выраженная медиаторна агрессия возникает при поступлении в кровообращение эндотоксина граммотрицательных микроорганизмов. Этот процесс облегчается в условиях патологии в результате истощения иммунной защиты под влиянием стресса. Эндотоксемия запускает цитоксиновый каскад (развивается ПОН по медиаторному механизму).

А.П.Зильбер допустил, что ПОН является патологическим процессом, который, в первую очередь, связан с нарушением иммунореактивной системы. В этот процесс вовлекаются ее главные функциональные единицы (эндотелий, лейкоциты, тромбоциты, тканевые макрофаги). Разнообразные патогенные агенты повреждают эту систему и «включают» цитокиновый каскад. Медиаторы и биологически активные вещества, которые образуются при этом, связывают между собой разные звенья иммунореактивной системы. Это приводит к развитию некоторых защитных процессов (повышается клеточная энергия, происходит иммобилизация и разрушение патогенных факторов, индуцируются процессы возобновления поврежденных структур). Когда патогенные агенты имеют более мощный и распространенный альтерирующий эффект (травмы, инфекция, гипоксия, токсины и т.п.), приведенный выше защитный механизм превращается в повреждающий и истощающий для всего организма. В этом случае гибель происходит не столько из-за повреждающего фактора, сколько из-за «избыточной» защиты. Эти рассуждения необходимо учесть во время разработки принципов профилактики и лечения ПОН. Такие принципы сформулированы А.П.Зильбером:

- предотвращение ПОН;

- этапность действий;

- антимедиаторное взаимодействие;

- нормализация продукции енергии;

- детоксикация;

- синдромная терапия;

- снижение инвазивности действий.

Предотвращение ПОН основывается на ранней диагностике начала развития критического состояния. Это достигается с помощью оценки функциональных нарушений и постоянного мониторинга. Необходимо ослабить признаки тяжелых патологических проявлений путем ликвидации инфекции, нормализации кровообращения, дыхания, метаболизма, сбалансирования энергозатрат, раннего рационального лечения воспаления, травм и т.п.

Этапность действий является важным принципом стратегии борьбы с ПОН. Следует учитывать, что при ПОН все функциональные системы в большей или меньшей степени повреждены. Из этого следует, что степень структурно-функциональных нарушений в этих системах разная. При развитии ПОН возникает такая противоречивая ситуация: одновременное поражение всех систем организма и постепенное втягивание их в патологический процесс.С учетом этих общих положений этапность действий имеет следующее направление:

а) искусственная поддержка или замещение систем, без нормального функционирования которых сохранение жизни невозможно (например, дыхательная система и кровообращение);

б) коррекция патофизиологических механизмов, которые будут поражать все системы (антимедиаторная терапия, нормализация метаболизма).

Антимедиаторное влияние ориентировано в первую очередь на медиаторы иммунореактивной системы, которые, при их избыточной продукции, производят не защитное действие (как это наблюдалось во время ауторегуляции функции при разнообразных болезнях с благоприятным течением), а изнуряющий эффект на организм. Последнее отмечается на фоне ПОН. Так, если агрессивным патогенным фактором является эндотоксин, то блокировка его влияния достигается с помощью антител, тропных к действующему элементу эндотоксина (липид-А). Эндотоксин действует через рецепторы эндотелиальных клеток и цитокины (ТНФα, Иl-1 и др.) Эти рецепторы можно заблокировать соответствующими антагонистами- ICAM-1ra, ELAM-1ra. Действие ТНФα блокируется моноклональным антителом, а Иl-1 и ТНФα - рецепторными антагонистами- Иl-1rа и ТНФα .

Медиаторы Иl-1, ТНФα и тому подобное, действуя на лейкоциты, макрофаги, клетки эндотелия, влекут выделение ПГ, ЛТ, разных факторов активации клеток, кислородных радикалов. Эти вещества инактивируются антиоксидантами, ингибиторами ксантиноксидазы и т.п.

Нормализаци продукции энергии

Прежде всего нужно нормализовать кислотно-щелочное состояние и создать оптимальные условия для функционирования ферментов, которые принимают участие в продукции энергии на фоне ПОН, а также наладить повышенное энтеральное и парентеральное питание. Следует обеспечить поступление необходимого количества витаминов и аминокислот для нормализации активности ферментов и кислорода к тканям для стабилизации системы дыхания и микроциркуляции. Важное значение имеет медикаментозная антигипоксическая и антиоксидантная терапия.

Антигипоксические медикаменты

Первая група- медикаменты, которые подавляют общий уровень метаболизма (нейростабилизаторы- дроперидол или аминазин, β-адренолитики- индерал). Это надежный способ снижения потребности в кислороде.

Вторая група- вещества, действие которых направлено на улучшение диссоциации оксигемоглобина в тканях. Эта группа переходная между кислородной и медикаментозной антигипоксической терапией. Процесс усиливается под влиянием гексамина (по строению близкий к серотонину, применяется как средство противолучевой терапии).

Третья група- это вещества, которые изменяют пути биологического окисления с І на ІІІ и наоборот:

а) І путь (цикл Кребса и др.) дает меньше энергии, но быстро;

б) ІІІ путь (пентозный цикл Варбурга и др.) - дает энергии больше, но медленнее.

С І на ІІІ путь биологического окисления переводят оксибутират натрия, серотонин (гексамин). Частично также действуют барбитураты и фенотиазины (вероятно, эффект связан с общим замедлением метаболизма нейронов).

С ІІІ на І путь биологического окисления переводят инсулин, введение которого в комплексе с глюкозой и калием эффективно при необходимости немедленного получения энергии.

В четвертую группу входят все ферменты, коферменты, донаторы и акцепторы электронов и тиоловых групп; витамины, аминокислоты (выпускаются как медикаменты). К этой группе принадлежат метиленовый синий (хромомон), унитиол, дикаптол, который применяется для лечения разных отравлений, а также пентоксил, метилурацил (метацил). Назначают их обычно при лечении лейкопении, а цистамин- как противолучевое средство.

Антигипоксические медикаменты не могут полностью заменить оксигенотерапию. Эти подходы должны гармонично взаимодействовать.

Антиоксидантная фармакотерапия

Токсическое действие кислорода сопровождается ростом цитокинов- медиаторов ПОН (ТНФα, интерлейкины, эйкозаноиды и другие медиаторы иммунореактивной системы). К стимуляции естественных антиоксидантных систем относятся СОД, каталазы, глутатион-пероксидазы. Эти препараты применяются как лечебные средства. Их недостатком является то, что они имеют большую молекулярную массу, из-за чего с трудом попадают в клетки. Естественные антиоксидантные системы (СОД но др.) активируют глюкокортикоиды (кортизон, преднизолон, дексаметазон) и повышают активность эндогенной антиоксидантной системы (СОД, каталаза, пероксидазы, глутатион-пероксидаза и разные глутатион-S-трансферазы).

Эффект замедления антиоксидантных систем, обеспечения хелаторами железа (дефероксамин), которые собирают активное железо и ослабляют таким образом перекисное окисление, имеет аллопуринол, который забирает на себя кетоноксидазу, принимает участие в образовании активных радикалов.

Неферментативные антиоксиданты- це α-токоферол, N-ацетилцистеин, диметилмочевины, глутатион, полиеновые кислоты, каратионоиды, дибунол, селенит натрия.

Изучение полиорганной недостаточности является широкомаштабной программой. Центр тяжести ее сфокусирован на патогенезе этой сложной патологии. Однако суть ПОН выходит за пределы этой программы и охватывает объем, который можно сформулировать как стратегию и тактику. Медицинская технология имеет возможности для успешного решения тактического задания относительно улучшения лечебных процессов.

Важно заметить, что проблемы стратегии таких нестандартных состояний, как ПОН, нуждаются в решении, а именно в нормализации энергетики организма, детоксикации, синдромной терапии, снижении повреждающих влияний.