Глава 3

РОЛЬ ПЕПТИДОВ

В СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОМ ОКИСЛЕНИИ И СТАРЕНИИ ОРГАНИЗМА

В настоящее время проблеме старения в молекулярной и клеточной биологии уделяется особое внимание. Хорошо известно, что процесс старения организма сопровождается развитием ассоциированных с возрастом патологических процессов, таких как злокачественный рост, эндокринные и иммунные нарушения, нейродегенеративные расстройства [11, 21, 25]. Клинические проявления этих заболеваний хорошо изучены и систематизированы, что позволяет в большинстве случаев достаточно точно установить диагноз, и с помощью современных иммуногистохимических и иммунофермент-ных методов прогнозировать исход и течение заболевания [15, 23]. В то же время биологические механизмы старения и патогенеза возрастных дисфункций все еще остаются недостаточно изученными.

В последние годы накоплено большое количество данных, полученных при исследовании механизмов старения. Пристальное внимание исследователей обращено к генетическим и молекулярным факторам старения: роли теломер и теломераз, соматическим мутациям и репарации ДНК, процессам клеточной дифференцировки и гибели (апоптоз), злокачественному росту [1, 9, 53]. Особое место отводится результатам, свидетельствующим об иволютивных процессах, возникающих в течение жизни в пинеальной железе (эпифизе) и тимусе с вытекающими из этого нарушениями нейроэндокринных и иммунных связей в организме, а также роли пептидов в регуляции этих процессов [6, 16, 22, 40]. Механизм инволюции эпифиза и тимуса неясен. Однако последние исследования убедительно показывают, что комплекс пептидов эпифиза — эпиталамин — и полученные направленным химическим синтезом пептиды — эпиталон, вилон и тимоген — восстанавливают функциональную ак-

54

тивность этих органов и обладают выраженным геропротек-торным эффектом [18, 29, 30, 33].

Однако в рамках одной иммунологической теории старения невозможно в полной мере объяснить все многообразие эффектов, которое оказывают исследуемые пептиды на другие органы и системы стареющего организма. Так, было установлено, что эпиталон способствует поддержанию го-меостаза в организме старых крыс при нарушении нейроэндокринных связей [31, 38, 57]. Пептиды — тимоген, вилон и эпиталон — в экспериментах in vivo значительно снижают частоту возникновения спонтанных и индуцированных опухолей и увеличивают продолжительность жизни Drosophila me-lanogastervi опытных животных [26, 27, 28, 36]. В то же время все исследуемые пептиды (как экстрагируемые из тимуса и эпифиза, так и синтетические) в той или иной мере способны оказывать влияние на функционирование антиоксидантной защиты организма, причем эпиталон обладает наиболее выраженным эффектом [34].

3.1. Свободные радикалы и антиоксидантная система организма

Хорошо известно, что процессы свободнорадикального окисления играют важную роль в клеточном метаболизме. Интенсивность выработки свободных радикалов увеличивается с возрастом организма и ассоциирована с атеросклерозом, рассеянным склерозом, ишемической болезнью сердца, болезнью Альцгеймера и диабетом [43].

К наиболее токсичным формам кислорода относят синг-летный кислород, супероксиданионрадикал, перекись водорода, гидроксильный радикал. В норме активные формы кислорода вырабатываются в организме при аутоокислении катехоламинов, флавинов, хинонов, тиолов; при окислении гемоглобина, миоглобина; в процессе синтеза простагланди-нов, лейкотриенов, тромбоксанов; в результате респираторного взрыва фагоцитирующих клеток; при восстановлении кислорода в дыхательной цепи митохондрий; при окислении ксенобиотиков и эндогенных субстратов в ми-тохондриальной цепи транспорта электронов. Кроме того, существуют экзогенные источники свободных радикалов — ионизирующая радиация, табачный дым, пестициды, поллю-танты, пищевые консерванты и некоторые лекарственные вещества. Свободные радикалы, и особенно активные фор-

55

мы кислорода, являются чрезвычайно реакционноспособны-ми, поскольку содержат в своем составе атомы кислорода с дополнительными неспаренными электронами. Они могут легко вступать в реакции восстановления с липидами, белками, нуклеиновыми кислотами и углеводами. Это вызывает повреждение биополимеров, несущих информационную функцию клеточных мембран, и приводит к расстройствам метаболизма и структурной организации клетки [17].

Клетки здорового молодого организма защищены от токсического действия свободных радикалов многоуровневой системой антиоксидантов. Такая система включает элементы первичной и вторичной защиты. Антиоксиданты первичной защиты представлены ферментами, неферментными белками и низкомолекулярными соединениями, способными ослаблять реакции образования свободных радикалов и, таким образом, уменьшать их концентрацию. Среди них наиболее исследованными являются супероксиддисмутазы, катализирующие реакцию дисмутации супероксидного радикала, а так же глутатион, аскорбиновая кислота, таурин, ги-потаурин, мочевая кислота, а-токоферол (витамин Е) и р-ка-ротин.

Антиоксиданты вторичной защиты действуют в направлении улавливания уже образовавшихся радикалов. К ним относят: глутатион-Б-трансферазы, обладающие перокси-дазной активностью, некоторые оксидоредуктазы, катализирующие реакции восстановления тиоловых и других белковых групп, ферменты ядра, репарирующие ДНК. Анти-оксидантные свойства выявлены у тиреоидных гормонов и эстрогенов.