Глава 4

МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ

ПАТОГЕНЕЗА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

4.1. Митохондрии — ключевое звено клеточной патологии

В митохондриях эукариотов сосредоточены важнейшие функции клетки, отвечающие за утилизацию химической энергии в биологических целях путем использования хемо-осмотических связей. Кроме того, предполагается, что митохондрии в клетке являются важным источником молекул вторичных мессенджеров (промежуточные продукты реактивного кислорода и др.), участвующих во многих направлениях генной регуляции. В метаболически активных клетках митохондрии составляют большую часть органелл, в их составе обнаруживается 10—20 % общего внутриклеточного содержания протеинов [19].

Несмотря на то что митохондрии содержат свою собственную ДНК, кодирующую тРНК, рРНК и некоторые полипептиды, они импортируют из цитоплазмы практически все протеины. В процессе импортирования протеинов возникает проблема доставки их к соответствующему субмитохондри-альному компартменту, причем большинство протеинов транспортируются через две мембраны. Эта проблема преодолевается объединенными действиями двух различных систем транспорта протеинов: одной — на внешней мембране, другой — на внутренней.

Предшественники проникающих в митохондрии белков распознаются специфическими рецепторами, расположенными на поверхности митохондрий и доставляются в виде лиганд-рецепторного комплекса к каналам импорта протеинов. Каждый рецептор и канал состоит из нескольких неидентичных субъединиц, называемых субъединицами транс-локазы внешней мембраны — Translocase Outer Membrane (Tom) [94]. Один из этих компонентов — Тот20 — является

74

главным рецептором комплекса митохондриальной транслокации у Sacchammyces cerevisae и Neurospora crasse, играющих ключевую роль в биогенезе митохондрий как субъединица транслоказы на внешней митохондриальной мембране, непосредственно распознающая большинство цитозольных митохондриальных предшественников протеинов [107]. Хотя о компонентах митохондриальной структуры у млекопитающих известно немного, недавно была описана структура человеческого гена, кодирующего гомолог рецептора внешней митохондриальной ме*мбраны Тот20 [51—52].

Показано, что структурные и функциональные изменения митохондрий являются причиной целого ряда клинических нарушений, получивших название «митохондриальных заболеваний», или «митохондриальных цитопатий» [25, 76]. Генетические дефекты в синтезе митохондриальных протеинов могут лежать в основе возникновения заболеваний, влияющих на различные системы органов, включая нервную систему, скелетную мускулатуру, сердечную мышцу, печень и др. Эти генетические дефекты можно разделить на две основные группы: дефекты митохондриальной ДНК и дефекты ядерной ДНК. Кроме того, дефекты ядерной ДНК могут вызывать мутации в генах, кодирующих ферменты, или влияющих на субъединицы транслоказы митохондриальных протеинов, которые приводят к возникновению дефектов межгенной коммуникации [129]. Известны многочисленные дефекты митохондриальной ДНК, но среди них имеется группа врожденных митохондриальных миопатий, связанных с дефицитом многих митохондриальных энзимов, что свидетельствует о первичном дефекте механизма митохонд-риального импорта.

В настоящее время хорошо известно, что в процесс транспортировки митохондриальных протеинов вовлечены многие факторы, в том числе цитокины, хапероны, хемокины, нейростероиды, убиквитин и многие другие [43, 66, 86]. В то же время участие и роль биогенных аминов и пептидных гормонов (биологически высоко активных веществ, продуцируемых нейроэндокринными клетками, локализованными в различных органах) в эндогенных механизмах митохондриальных заболеваний до сих пор остаются неизвестными. Принимая во внимание широкий спектр биологических эффектов биогенных аминов и пептидных гормонов, в особенности их регуляторную роль во внутриклеточной коммуникации, представляется важным проанализировать вероятное участие этих молекул в патогенезе митохондриальных заболеваний.

75