42. Преждевременное телархе

Патогенез. Изолированное увеличение молочных желез у девочек - преждевременное телархе - является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР у дево­чек. В большинстве случаев это состояние наблюдается у девочек до 3 лет жизни: до 1% девочек этого возраста имеют увеличение молочных желез. Имеются сведения о высокой частоте недоношенности и низком весе при рождении среди этих девочек. Причиной разви­тия преждевременного телархе считают транзиторное повышение уровня ФСГ, обусловлен­ное незрелостью системы гонадостата. Транзиторная активация секреции ФСГ может приво­дить к созреванию овариального фолликула и кратковременной эстрогенной стимуляции.

Клинико-гормональная характеристика. Увеличение молочных желез у большинства девочек выявляется в течение первого года жизни. Степень их развития обычно не пре­вышает 2-й стадии no Tanner. Ареолы не имеют признаков эстрогенизации. Наружные гениталии девочек развиты соответственно возрасту. Достаточно часто выявляется не­большая отечность вульвы. При ультразвуковом исследовании размеры матки и яични­ков соответствуют возрасту, однако могут определяться небольшие овариальные фол­ликулы диаметром 0,4-0,8 мм. Показатели роста и костного созревания соответствуют возрасту ребенка. Скорость роста и костный возраст соответствуют возрасту. Базальные значения ЛГ, ФСГ и Э2 низкие. Стимуляция ЛГ-РГ приводит к значительному повышению уровня ФСГ, у детей первого года жизни могут повышаться оба гонадотропных гормона, но уровень ФСГ повышается более значительно (рис. 16, 17). У 90% детей наблюдается регресс железистой ткани после 3 лет. В дальнейшем пубертат наступает в нормальные сроки. Однако у части детей процесс может прогрессировать, трансформируясь в истин­ное ППР. Особенно тщательного обследования требуют девочки, у которых изолирован­ное увеличение молочных желез началось после 2-3 лет. Эти дети с большей вероятнос­тью могут иметь прогрессирующее половое развитие. Девочки с преждевременным те­лархе не требуют гормональной терапии.

5. Общие принципы диагностики и дифференциальной диагностики различных форм преждевременного полового развития

Основными целями диагностики и дифференциальной диагностики преждевремен­ного полового развития являются:

• определение формы заболевания (полной или неполной);

• выявление характера активации гонадной функции (гонадотропинзависимого или гонадотропиннезависимого);

• определение источника повышения секреции гонадотропных и половых гормонов. Для решения этих задач ключевыми моментами являются результаты пробы с люли-

берином и данные визуальных методов диагностики (МРТ головного мозга, надпочечни­ков, ультразвуковое исследование гонад). Однако в проведении диагностического поиска следует учитывать особенности клинического статуса больных, сроки манифестации, ин­тенсивность и характер прогрессирования вторичных половых признаков, особенности стероидной секреции.

Оценка клинических и анамнестических данных. Клиническая оценка полового разви­тия проводится на основании классификации Tanner-Marshall, в которой стадия 1 соответ­ствует допубертатному уровню, стадия 5 - половозрелому уровню. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, тип телосложения, состояние наружных гениталий, менструальная функция. У мальчиков определяется объем яичек (допубертат- ный объем - менее 3 мл), их консистенция. Кроме того, определяются размеры полового члена, отмечается наличие и частота эрекций, отмечается степень развития мускупатуры, изменения голоса, наличие аспе vulgaris, степень развития лобкового и аксиллярного оволосения. У детей обоего пола определяют показатели роста и веса тела с подсчетом коэффициента стандартного отклонения, выясняют динамику скорости роста.

При анализе анамнестических сведений следует выяснять характер полового разви­тия у родственников. Ранний пубертат у мужчин в семье как по материнской, так и по отцовской линии чрезвычайно характерен для тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с преждевременным половым развитием или сестер с клиническими проявлениями вири­лизации позволяет предположить врожденную дисфункцию коры надпочечников. Ран­нее начало заболевания и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков ха­рактерно для тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Волнообразный характер вторичных половых признаков, сочетающихся с менструальной реакцией, типичен для синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

Клинический осмотр позволяет дифференцировать полные формы ППР от изолиро­ванных форм - телархе и пубархе. Изолированное телархе не сопровождается ускорени­ем физического развития, отсутствует влияние эстрогенов на архитектонику тела, на­ружные гениталии. При изолированном адренархе степень полового развития редко пре­вышает 2-ю стадию по Tanner, отсутствуют молочные железы и эстрогенизация наружных гениталий, степень ускорения роста не превышает 250. Выраженная эстрогенизация на­ружных гениталий, пигментация ареол, наличие кровянистых выделений характерны для эстрогенсекретирующих опухолей яичников. Выраженная андрогенизация при допубер- татном объеме яичек у мальчиков заставляет предположить надпочечниковый характер заболевания (андростерома или врожденная дисфункция коры надпочечников). Асим­метрия яичек более характерна для опухолей яичек и тестотоксикоза.

При внешнем осмотре следует обратить внимание на возможные симптомы заболева­ний, протекающих с клиникой ППР. Наличие крупных кофейного цвета, географической формы пятен, характерных для синдрома МОБ, мелкие множественные пигментные пятна и подкож­но пальпируемые мелкие фибромы характерны для нейрофиброматоза Рекленгаузена. Кли­нические симптомы гипотиреоза позволяют предположить синдром Ван-Вика - Громбаха.

Лучевая диагностика. Костное созревание (костный возраст) является важным кри­терием в оценке больных с ППР, поскольку оно отражает степень воздействия половых стероидов на костную ткань. У больных с неполными формами ППР костный возраст не опережает хронологический. Высокий уровень половых гормонов при длительном их воздействии значительно ускоряет костный возраст, что характерно для гипотапамичес- ких гамартом, тестотоксикоза, врожденной дисфункции коры надпочечников. Неболь­шое ускорение костного возраста при выраженных симптомах андрогенизации характер­но для андрогенсекретирующих опухолей надпочечников. Аналогичная картина может наблюдаться при некоторых опухолях ЦНС (астроцитомы, герминомы), когда преждев­ременное половое развитие сопровождается дефицитом гормона роста.

Проведение КТ и MP-томографии обязательно для исключения объемных образова­ний ЦНС. Гипоталамические гамартомы визуализируются только при применении МРТ. Для ХГЧ-секретирующих термином показательным патогномоничным свойством являет­ся активное накопление контрастирующих веществ.

Ультразвуковой метод у девочек позволяет оценить степень увеличения яичников и матки, выявить наличие крупных фолликулярных кист при синдроме Мак-Кьюна-Олбрай- та-Брайцева, диагностировать опухолевое образование яичника. У мальчиков УЗИ позво­ляет диагностировать опухоли яичка и аденоматозные узлы, характерные для тестотокси­коза. Диагностическая ценность УЗИ для выявления объемных образований надпочечни­ков менее значима, дополнительно следует применять МРТ и КТ методы диагностики.

Гормональная диагностика. Определение уровня половых гормонов в диагностике различных форм ППР не играет ведущей роли. У мальчиков при всех формах заболева­ния уровень Гзначительно повышен. При истинном ППР уровень Т коррелирует со стади­ей достигнутого пубертата.

ВНИМАНИЕ!

Проведение пробы с ЛГ-РГ у девочек с телархе до первого года вызывает повышенный ответ ЛГ и ФСГ с преобладанием ответа ФСГ; у девочек с телархе от 2 до 3 лет повышен ответ только ФСГ. "Проведение У31/1 малоинформативно, поскольку при всех вариантах определяются овариальные фолликулы; размеры матки и яичников могут быть не увеличены.

Рис. 18. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с увеличением молочных желез

ВНИМАНИЕ!

При синдроме МОБ, опухолях и кистах к моменту манифестации заболевания рост и кастный воз­раст могут соответствовать возрасту ребенка.

Рис. 19. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с увеличением молочных желез и менструальной реакцией

При тестотоксикозе и опухолях тестикул уровень Т соответствует половозрелому возрасту. У девочек с истинным ППР уровень Т при однократном определении может не превышать препубертатных значений. При синдроме Мак-Кьюна- Олбрайта-Брайцева концентрация Т может превышать 1000 пмол/л, однако в период рег­ресса овариальных кист уровень Т вновь снижается до препубертатных значений.

Для диагностики надпочечниковых форм заболевания необходимо исследовать уро­вень предшественников биосинтеза кортизола и андрогенов. При андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников уровень ДГЭА-С чрезвычайно высок и не подавляется в ходе дексаметазонового теста. При ускоренном адренархе уровень ДГЭА-С повышен, но оста­ется в пределах пубертатных значений. У детей с классической формой врожденной дис­функции коры надпочечников значительно повышена концентрация 170НП, снижающая­ся до нормальных значений при назначении дексаметазона. Неклассическая форма 21- гидроксилазной недостаточности сопровождается умеренным повышением уровня 170НП, концентрация которого повышается более чем в 4-5 раз в ответ на введение синактена.

Однократное определение ЛГ и ФСГ мало информативно в дифференциальной диаг­ностике гонадотропинзависимых и гонадотропин независимых форм ППР, поскольку на­блюдается значительный перекрест гормональных показателей между этими группами заболеваний. Наиболее информативными являются данные ответа ЛГ в ходе теста с люлиберином. Уровень максимального подъема ЛГ на стимуляцию более 10 мЕД/мл харак­терен для истинного гонадотропинзависимого ППР. У детей с ложными гонадотропин независимыми формами заболевания ответ ЛГ резко снижен до минимально определя­емых значений. Ответ ЛГ у детей с неполными формами ППР соответствует препубертатным нормативам. Для девочек с преждевременным телархе характерен высокий подъем уровня ФСГ, уровень ЛГ повышается незначительно. Такая же картина может наблюдать­ся и при фолликулярных кистах яичников, однако при больших размерах кисты, сопро­вождающихся высоким уровнем 32, подъем ФСГ и ЛГ может отсутствовать.

ХГЧ-секретирующие опухоли характеризуются высоким уровнем иммунореактивного ЛГ, не изменяющегося в ходе теста с люлиберином. Иммуноспецифические методы позволяют непосредственно определять содержание ХГЧ, концентрация которого при этих опухолях в десятки раз превышает норму (рис. 18,19, 20, 21).

ВНИМАНИЕ! При ранней манифестации опухолей рост и костный возраст могут быть незначительно ускорены.

Рис. 20. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с изолированным появлением полового оволосения (пубархе)

Рис. 21. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у мальчиков (появление полового оволосения, ускорение роста и костного возраста)