2. Психофармакотерапия

Известно множество веществ, обладающих отчетливым воздействием на психику, однако не все они могут быть использованы для лечения психических заболеваний. Вследствие низкой эффективности растительные успокаивающие средства (валериану, пустырник, пассифлору) применяют только при самых мягких расстройствах. Использование некоторых веществ ограничивается высоким риском формирования зависимости (опиатов, кокаина, психостимуляторов). Есть средства, которые могут усиливать проявления психоза и даже вызывать его у здоровых людей (психостимуляторы, галлюциногены). Таким образом, в психиатрии в основном используют следующие группы психотропных средств: нейролептики (антипсихотические средства), антидепрессанты, транквилизаторы (анксиолитики), ноотропы, психостимуляторы и нормотимические средства (в том числе соли лития). В качестве дополнительных средств иногда назначают препараты из других фармакологических групп (противопаркинсонические, анти-гистаминные, р-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гормоны, клонидин и др.) (табл. 17.1).

Таблица 17.1. Основные классы психофармакологических средств (ПФС) и показания к их применению

Окончание табл. 17.1

Основные принципы психофармакотерапии

С начала 60-х годов XX века психофармакотерапия становится ведущим методом лечения психических расстройств. Первые результаты применения ПФС были настолько убедительными, что создавалось впечатление возможности полного излечения большинства пациентов. Однако в дальнейшем врачи все чаще сталкивались со случаями резистентности по отношению к лекарствам, были описаны и подробно изучены побочные эффекты и осложнения при использовании различных групп препаратов. Стало ясно, что эффективность и безопасность лекарств во многом зависят от способов их применения.

В настоящее время очевидно, что ПФС не влияют на основную причину болезни, а следовательно, не способны привести сами по себе к полному излечению пациента. Результат лечения зависит в первую очередь от того, насколько полно можно устранить факторы, вызвавшие болезнь, если они известны. Так, заболевания, обусловленные эмоциональным стрессом, можно лечить психотерапией, а болезни, вызванные инфекционным агентом, - антибиотиками. Хотя ПФС нацелены не на борьбу с причиной болезни, а на устранение тех или иных ее проявлений - синдромов, достигнутый эффект во многих случаях оказывает-

ся стойким и позволяет надолго восстановить адаптацию пациентов. В случае хронических заболеваний лекарственное лечение позволяет длительно контролировать состояние больных, сохранять их работоспособность, предотвращать обострения. Выбор лекарственного средства зависит от целей лечения.

Задачи психофармакотерапии:

• прерывание острого приступа болезни (шизофрении, депрессии, мании);

• снижение выраженности и актуальности тяжелых проявлений хронической болезни для дальнейшей реадаптации и ресоциали-зации пациентов;

• сохранение достигнутого состояния адаптации (поддержание ремиссии);

• дополнительное лечение психосоматических расстройств;

• коррекция некоторых стойких особенностей психики пациента, мешающих его адаптации;

• профилактика расстройств, обусловленных эмоциональным стрессом.

Задача купирующей терапии - быстрое устранение острых проявлений заболевания. Обычно такое лечение проводят в условиях стационара. В первую очередь приходится бороться с такими проявлениями психоза, как психомоторное возбуждение, помрачение сознания. Часто врачи выбирают на этом этапе парентеральный путь введения лекарственных средств. Однако следует учитывать, что большинство ПФС обладают высокой эффективностью при приеме внутрь. Инъекции не имеют явных преимуществ по сравнению с таблетированны-ми формами; если больной не возражает против лечения, настаивать на инъекциях не следует. При приступообразной шизофрении и эндогенной депрессии в качестве купирующей терапии при согласии пациента иногда применяют шоковые методы (ЭСТ и инсулинокоматозную терапию).

Исчезновение психотической симптоматики не означает, что лечение больного должно быть прекращено, поскольку при хронических заболеваниях всегда сохраняется высокая вероятность повторного приступа. По этой причине в большинстве случаев лечение продолжают длительно (иногда в течение всей жизни). Такой вид лечения называют поддерживающей терапией, ее обычно проводят амбулаторно. Идеальной считают ситуацию, когда больной самостоятельно принимает лекарственные средства ежедневно, в партнерстве с врачом подбирает наиболее безопасную схему лечения, обеспечивающую наилучшее качество жизни. Если больной относится к лечению пассивно, забывает принимать препараты, поддерживающую терапию проводят с помощью лекарственных средств длительного действия (модитена-депо^*, галоперидола деканоата). В некоторых случаях лечение продолжают даже при полном отсутствии у пациента проявлений болезни, то есть средства назначают с профилактической (противорецидивной) целью. Примером такого вида лечения служит применение стабилизаторов настроения при МДП и рекуррентной шизофрении.

В некоторых случаях врач не может рассчитывать на исчезновение болезненной симптоматики, однако путем назначения лекарственных средств и психотерапии он пытается снизить выраженность болезненных симптомов, дезактуализировать их, в частности, снизить эмоциональную значимость бредовых идей, чтобы достичь большей адаптации пациента. Такую терапию называют корригирующей. К примеру, стойкий характер симптоматики при психопатиях не позволяет рассчитывать на выздоровление, однако применение лекарственных средств (корректоров поведения) вызывает уменьшение проявления агрессии, расторможенности влечений и подозрительности.

Нередко ПФС назначают больным соматических стационаров, где их используют для подготовки к операции, химио- и лучевой терапии. Лекарственные средства позволяют легче перенести длительное ожидание результатов обследования. Можно также использовать ПФС в качестве дополнительных при лечении психосоматических заболеваний (язвенной и гипертонической болезни, бронхиальной астмы, гипертиреоза и др.). Такое сочетанное применение препаратов позволяет существенно повысить эффективность общесоматического лечения и качество жизни.

Нередко ПФС употребляют и люди совершенно здоровые, но попавшие в тяжелую жизненную ситуацию. В этом случае лекарственные средства могут быть назначены для улучшения сна, повышения работоспособности, избавления от излишней тревоги и подавленности, которые мешают больному найти выход из ситуации. При этом пациент должен понимать, что лекарственные средства не избавляют его от ответственности за свое будущее. Очень важно, чтобы их прием в данном случае проходил под контролем врача, так как неоправданное употребление ПФС нередко становится причиной зависимости (токсикомании или наркомании). Не все ПФС вызывают болезненное пристрастие. Особенно часто к зависимости ведет неконтролируемое употребление транквилизаторов, барбитуратов, психостимуляторов, тригексифенидила (циклодола^*). Нейролептики, антидепрессанты и ноотропы, напротив, вызывают токсикоманию исключительно редко.

Дозы лекарственных средств подбирают для каждого больного индивидуально. Лечебным действием могут обладать и очень маленькие дозы лекарственных средств (четверть стандартной таблетки) и очень большие (иногда 10-15 таблеток в течение дня). Иногда большие и малые дозы оказывают прямо противоположный эффект. Так, многие се-дативные средства в малых дозах могут вызывать растормаживающее, активизирующее действие. Выдавая больному лекарственное средство на руки, не следует забывать об опасности передозировки. Особенно склонны к превышению доз больные с психопатическими чертами характера и пациенты с депрессией, которые стремятся покончить жизнь самоубийством. Наиболее тяжелые отравления возникают при приеме ТЦА, некоторых нейролептиков (производных фенотиазина) и барбитуратов (см. раздел 28.8). А вот новые антидепрессанты из группы СИОЗС и ноотропы считают довольно безопасными, так как прием даже больших их доз не приводит к опасным последствиям.

Длительность приема ПФС может быть разной. Так, снотворные средства и транквилизаторы обычно назначают на короткое время. Это связано с тем, что по мере употребления к данным веществам формируется привыкание, их эффективность снижается. Конечно, можно было бы повысить дозы вещества, но это ведет к формированию зависимости, так что считают правилом, что лечение транквилизаторами и снотворными без особых причин не должно продолжаться более 2-3 нед. Нейролептики, антидепрессанты и противосудорожные средства, напротив, назначают очень длительными курсами, иногда поддерживающее лечение продолжается всю жизнь. Очень важно объяснить больному, что длительный прием лекарственных средств необходим для выздоровления и сохранения здоровья. Так, лечебное действие нейролептиков и антидепрессантов нередко появляется только в конце 2-й или 3-й недели терапии (иногда позже). Это часто становится причиной неоправданно раннего прекращения лечения, потери веры в его эффективность.

Безопасность и эффективность ПФС зависят также от правильного их сочетания. Некоторые препараты практически не удается сочетать ни с какими другими (например, ингибиторы МАО). Монотерапия

предпочтительна и при использовании противосудорожных средств. В целом одновременное назначение множества ПФС (полипрагмазию) считают серьезным дефектом схемы лечения. Вместе с тем в некоторых случаях сочетание нескольких лекарственных средств [антидепрессантов и нейролептиков, нейролептиков и тригексифенидила (цикло-дола^*), антидепрессантов и транквилизаторов] позволяет повысить эффект лечения, снизить общую их дозу и уменьшить побочные эффекты. Алкоголь и седативные средства часто потенцируют действие друг друга, поэтому такого сочетания следует избегать.

При назначении лекарственных средств нужно учитывать длительность действия препаратов. Среди ПАВ есть действующие в течение 2-3 ч (алпразолам, золпидем, дроперидол, вальпроаты) и средства с длительным эффектом (барбитураты, нитразепам, флуоксетин, левоме-промазин, амитриптилин), продолжающимся более суток. Существуют и специальные депо-препараты (галоперидола деканоат^*, модитен-де-по^*, рисполепт конста^*), которые действуют неделю и больше. Короткодействующие средства хороши для быстрого купирования острого психоза, лечения бессонницы, после их применения обычно не наблюдают серьезных последствий, больной может быстро вернуться к работе. Однако такие препараты приходится принимать 3-5 раз в день, иначе с их помощью не удается поддерживать равномерную концентрацию в крови в течение дня, что крайне нежелательно при некоторых заболеваниях (например, при эпилепсии). Длительно действующие препараты удобны в применении, так как их можно принимать 1 раз в день (или реже), они подходят для поддерживающей терапии. Однако вероятность возникновения побочных эффектов существенно возрастает, больной долго испытывает дискомфорт, даже после того как прекратил прием лекарственного средства. Кроме того, высока вероятность кумуляции, что может приводить к серьезным осложнениям.

При назначении ПФС необходимо учитывать возраст больного При лечении детей следует избегать неоправданного применения се-дативных средств (бензодиазепинов, барбитуратов), так как они часто оказывают противоположное, растормаживающее действие, а также мешают концентрации внимания, ухудшают результаты обучения. Нейролептики в детском возрасте продемонстрировали свою высокую эффективность и безопасность, при ранней детской шизофрении и аутизме они помогают нормальному развитию ребенка, предотвращают задержку в формировании интеллекта. Ноотропы в детском возрасте рассматривают как базовые средства при лечении самых различных расстройств, они помогают улучшить процессы обучения и воспитания, приобретение новых навыков. Для пересчета доз можно использовать относительные величины (на 1 кг массы тела), еще более точным считают индекс соотношения поверхности тела. Пожилые пациенты проявляют повышенную чувствительность к транквилизаторам, часто страдают от их чрезмерного миорелаксирующего действия (не могут ходить, падают), дозы транквилизаторов для пожилых должны быть в 2 раза ниже, чем для молодых. Нейролептики данные пациенты переносят гораздо лучше. Прием длительно действующих препаратов в пожилом возрасте не рекомендуют из-за замедления процессов обмена и высокой вероятности кумуляции.

Весьма серьезные проблемы возникают при необходимости назначения ПФС беременным. Почти все известные ПФС могут оказать влияние на плод, многие накапливаются в грудном молоке, особую осторожность соблюдают в I триместре беременности. Если лечение неизбежно (например, при остром психозе, депрессии с опасностью суицида, эпилепсии с частыми припадками), предпочтение нужно отдавать наименее опасным и наиболее мощным препаратам при соблюдении минимальных лечебных доз (клозапин, галоперидол, ТЦА, ламотриджин, СИОЗС кроме пароксетина). Назначение корректоров [дифенгидрамина (димедрола^*) и тригексифенидила (циклодола^*)] нежелательно. За 2 нед до родов рекомендуют постепенно отказаться от лекарственного средства во избежание синдрома отмены у новорожденного, а сразу после родов вернуть прежнюю дозу для предотвращения послеродового психоза.

При отсутствии серьезных показаний беременным психофармакотерапию не назначают!

В целом длительный опыт применения психофармакотерапии позволяет утверждать, что при соблюдении всех перечисленных выше правил лечение бывает достаточно безопасным и эффективным даже при длительном употреблении препаратов.

Нейролептические (антипсихотические) средства

Главная особенность нейролептиков - их способность купировать все основные проявления психоза (возбуждение, бред, галлюцинации, злобно-агрессивное настроение, симптомы кататонии), а также сдерживать дальнейшее развитие заболевания и предотвращать его повторные приступы. Нейролептики обладают широким спектром действия, они могут быть использованы практически при всех психозах, а также при мягких непсихотических расстройствах (таких как навязчивости, сверхценные идеи, симптомы истерии и др.).

Механизм действия нейролептиков связывают с их способностью блокировать постсинаптические дофаминовые (D₂) рецепторы ЦНС. У большинства нейролептиков обнаружены также способности блокировать другие виды рецепторов: пресинаптические дофаминовые (D₃), серотониновые (5-HT), норадреналиновые (а₁), гистаминовые (H₁), ацетилхолиновые (M).

По химическому строению и фармакокинетическим свойствам различные нейролептики существенно отличаются друг от друга (табл. 17.2). Производные фенотиазина составляют самую обширную группу. В нее входят трициклические соединения, содержащие азот и серу. Данные вещества метаболизируются в печени, при этом они могут оказывать некоторое токсическое воздействие, поэтому их не назначают в активную фазу гепатита. Фенотиазиновые нейролептики оказывают выраженное местнораздражающее действие, инъекции этих препаратов очень болезненны, в месте введения нередко образуются асептические инфильтраты, при внутривенном введении существует опасность развития тромбофлебитов. Буртирофенон-пиперидины (гало-перидол) рассматривают как менее токсичные соединения, они подходят для лечения пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями, однако в средних и высоких дозах чрезвычайно часто вызывают неврологические расстройства (паркинсонизм). Пиперидиновые и пипера-зиновые соединения последнего поколения рисперидон, зипрасидон) отличаются меньшим количеством побочных эффектов и демонстрируют некоторую способность сглаживать негативные симптомы шизофрении. Производные тиоксантена - трициклические соединения, напоминающие по строению производные фенотиазина, но не содержащие азота в трицикле, что сочетается с меньшей токсичностью, меньшей выраженностью побочных эффектов. При этом мощность данных препаратов невысока, они лучше подходят для лечения мягких расстройств (кроме зуклопентиксола). Производные бензамида также относятся к препаратам с мягким действием (кроме сультоприда*^э). Они хорошо переносятся больными, вызывают мало побочных эффектов, рекомендованы для применения в лечении психосоматических расстройств, сочетают успокаивающее и мягкое антидепрессивное действие. Эти соединения сильнее, чем другие препараты, потенцируют синтез пролактина и вызывают преходящие гормональные нарушения (аменорею, галакторею, сексуальные нарушения). Производные дибен-зодиазепина и сходные с ними трициклические соединения отличаются тем, что практически никогда не вызывают неврологических побочных эффектов. Их антипсихотическое действие сочетается с выраженным седативным, транквилизирующим эффектом. Выраженный антигиста-минный эффект этих средств вызывает повышение аппетита и существенную прибавку массы тела. При использовании клозапина были описаны редкие случаи лейкопении и агранулоцитоза.

Таблица 17.2. Основные химические классы нейролептиков¹

Таблица 17.3. Основные показания к назначению нейролептиков

¹ В табл. 17-2, 17-4 и 17-6 полужирным шрифтом выделены названия препаратов, наиболее часто используемых психиатрами в России.

В практической психиатрии в последние годы распространилось понятие «атипичные нейролептики». Предполагается, что к этой группе относятся средства, вошедшие в клиническую практику относительно недавно (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, арипипра-зол и др.), особенность которых - низкая вероятность неврологических побочных эффектов. При этом известно, что и многие «старые» препараты вызывают такие эффекты весьма редко (левомепромазин, хлорпротиксен, сульпирид, клозапин). Отмечают, что в больших дозах некоторые атипичные нейролептики (например, рисперидон) провоцируют неврологические расстройства так же часто, как типичные антипсихотические средства. К недостаткам атипичных нейролептиков относят выраженное влияние на обмен веществ (ожирение, метаболический синдром, снижение толерантности к глюкозе) и внутрисердечную проводимость (особенно сильно интервал Q-T удлиняется при приеме зипрасидона, сертиндола и тиоридазина). Таким образом, разделение нейролептиков на типичные и атипичные следует считать условным.

Нейролептики отличаются широким диапазоном терапевтических доз. При различных состояниях эффективными оказываются дозы, различающиеся в десятки раз, поэтому довольно важен дифференцированный подход к лечению, учитывающий остроту и характер симптоматики, а также индивидуальную чувствительность к ПФС.

Показания к назначению антипсихотических средств весьма разнообразны (табл. 17.3). Психотропное действие нейролептиков включает несколько компонентов, соотношение которых определяет спектр действия каждого конкретного препарата.

Седативный эффект позволяет использовать нейролептики при всех формах психомоторного возбуждения, а также для лечения бессонницы. Он развивается быстро (через 10-20 мин после инъекции), более выражен у алифатических фенотиазинов (хлорпромазина, лево-мепромазина), клозапина, оланзапина, хлорпротиксена, дроперидола. Данный эффект заметен при применении нейролептиков в достаточно высоких дозах (для купирования возбуждения у больного с психозом обычно необходимо 75-150 мг хлорпромазина, иногда больше). Малые дозы нейролептиков, напротив, вызывают активизацию!

Избирательный антипсихотический эффект выражается в прицельном воздействии на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, кататонию, навязчивости, сверхценные идеи). Сильнее всего он выражен у бутирофенонов (галоперидола), трифлуоперазина (трифта-зина*) и клозапина. Данный эффект развивается медленно, постепенно, для полного его достижения препарат следует принимать длительно (несколько недель или месяцев).

Общий антипсихотический эффект выражается в общем сдерживании прогрессирования при злокачественных формах шизофрении и в обрывающем воздействии на острый приступ шизофрении. Самым мощным средством в этом отношении считают клозапин. На фоне его приема прекращение острого приступа шизофрении иногда происходит довольно резко, после нескольких недель лечения. При злокачественных формах заболевания общий антипсихотический эффект позволяет затормозить прогрессирование болезни только в случае постоянного (в течение всей жизни) приема лекарственных средств.

Активизирующий эффект некоторых слабых нейролептиков используют для нивелирования явлений апатии и абулии. Эффект проявляется в малых дозах, при повышении дозировки, наоборот, становится заметно седативное действие. Наиболее выражен у арипипразола, риспери-дона, сульпирида, флуфеназина.

Поддерживающую терапию безремиссионных вариантов шизофрении часто проводят с помощью средств длительного действия. Инъекционные препараты (модитен депо*, галоперидол деканоат*, клопиксол депо*, рисполепт конста*) вводят 1 раз в 2-4 нед. Следует учитывать, что пролонгированные средства чаще вызывают побочные эффекты (позднюю дискинезию), поэтому они менее желательны в тех случаях, когда больной готов принимать лекарственные средста самостоятельно и регулярно.

Действие, корригирующее поведение, выражается в улучшении способности контролировать эмоции, снижении агрессивности и конфликтности. С этой целью применяют препараты с малым количеством побочных эффектов [тиоридазин, перициазин (неулептил^*), малые дозы рисперидона]. В качестве средств, потенцирующих действие транквилизаторов, назначают нейролептики в небольших дозах при неврозах.

Хотя нейролептики не могут самостоятельно купировать депрессивные состояния (а хлорпромазин и резерпин даже провоцируют депрессию), эти средства часто назначают депрессивным больным в острую фазу болезни для уменьшения тревоги и предотвращения суицидов. В отличие от антидепрессантов, они быстро вызывают спокойствие и индифферентность, что позволяет пациентам спокойно дождаться начала действия антидепрессанта. Для этого выбирают препараты с легким антидепрессивным действием (левомепромазин, кветиапин, хлорпротиксен, сульпирид, тиоридазин).

При соматических и психосоматических заболеваниях часто используют мощное глобальное воздействие нейролептиков на различные трансмиттерные системы.

Противорвотное действие у нейролептиков сочетается со способностью нормализовать моторику желудочно-кишечного тракта. Этот эффект часто используют при лечении язвенной болезни [метоклопрамид, сульпирид, перфеназин (этаперазин*), галоперидол].

Потенцирование обезболивающих средств позволяет использовать нейролептики для проведения нейролептаналгезии (дроперидол) и при лечении хронической боли (тиаприд, алимемазин).

Гипотензивное действие нейролептиков связывают с адреноблокиру-ющим эффектом. Это позволяет использовать данные средства в комплексной терапии гипертонических кризов.

Антигистаминный эффект используют для лечения кожного зуда при хронических кожных заболеваниях (псориазе, нейродермите, экземе). Выраженным антигистаминным действием обладают многие нейролептики [прометазин (пипольфен*), рисперидон, тиоридазин], однако их применение может быть ограничено в связи с выраженным седативным эффектом. Следует также учитывать, что многие кожные заболевания относят к психосоматическим, что указывает на необходимость психофармакотерапии.

В неврологии показанием к применению нейролептиков могут быть гиперкинезы (хорея Гентингтона) и тики (синдром Жиля де ла Туретта).

Побочные эффекты нейролептиков также многообразны. Наибольшее беспокойство вызывают неврологические расстройства (нейролептический синдром), ортостатическая гипотензия, нарушения обмена, сексуальные расстройства и холинолитические эффекты.

Побочные эффекты нейролептиков

Неврологические:

• острая дистония (болезненные спазмы лица, шеи, языка, глаз, глотки, гортани);

• паркинсонизм (тремор, общий гипертонус мышц, амимия, шаркающая походка);

• акатизия и тасикинезия (неусидчивость, стремление к движению, беспокойство);

• поздняя дискинезия (лицевые гиперкинезы, хореоидные и атето-идные движения в конечностях);

• провоцирование эпилептических припадков. Соматические:

• артериальная гипотензия (вплоть до коллапса), тахикардия, удлинение интервала Q-T;

• холинолитические: сухость во рту (иногда слюнотечение), запор, тахикардия, нарушения аккомодации, задержка мочеиспускания

(редко);

• нарушение обмена веществ и гормонального статуса: прибавка массы тела, снижение толерантности к глюкозе, гиперпролакти-немия (гинекомастия, аменорея, сексуальные дисфункции);

• лейкопения (редко).

Психические:

• общая психическая заторможенность, сонливость, снижение продуктивности;

• депрессия (особенно при длительном приеме хлорпромазина).

Острая дистония возникает на 2-5-й день лечения, она выражается в болезненных спазмах, которые причиняют серьезное беспокойство, иногда вызывают страх. Причиной такого расстройства считают резкое снижение концентрации препарата в крови после введения большой дозы. Медленное повышение дозы и частое дробное введение препарата предотвращают спазмы. В качестве средств экстренной помощи при дистонии назначают метоклопрамид, бензодиазепиновые транквилизаторы и инъекции биперидена (акинетона^*). Паркинсонизм развивается при назначении высоких доз активных нейролептиков (галоперидола, трифлуоперазина, перфеназина, флуфеназина, зу-клопентиксола). Отмена или снижение дозы нейролептика приводят к исчезновению данного расстройства. В качестве корректоров при лекарственном паркинсонизме применяют холинолитические средства [тригексифенидил (циклодол*), бипериден (акинетон*), дифенгидра-мин (димедрол*)] или амантадин (мидантан*, ПК-Мерц*). Леводопу не назначают, так как она может спровоцировать обострение психоза. Акатизия выражается в том, что больной постоянно стремится менять положение тела, беспрерывно находится в движении, иногда не может заснуть из-за того, что ворочается в постели. Для ее лечения также применяют холинолитики и р-адреноблокаторы. Поздняя дис-кинезия - стойкие гиперкинезы, в основном в области лица и головы (жевание, облизывание губ, моргание и др.). Причиной гиперкинезов считают компенсаторное повышение чувствительности ЦНС к дофамину посредством создания дополнительных рецепторов, поэтому после отмены нейролептика гиперкинезы не исчезают, а усиливаются. Поздняя дискинезия развивается после длительного (не менее 6 мес) приема нейролептиков, с большей вероятностью у женщин и пациентов старше 40 лет, особенно с органическим поражением ЦНС в анамнезе. Для ее лечения используют р-адреноблокаторы, бензоди-азепиновые транквилизаторы, ноотропы, седативные антидепрессанты. В целом вероятность развития нейролептического синдрома при использовании антипсихотических средств последнего поколения (клозапина, рисперидона, оланзапина, зипрасидона, амисульприда) существенно ниже. Среди традиционных средств неврологические побочные эффекты меньше выражены при приеме препаратов с заметным холинолитическим эффектом [хлорпромазина, левомепрома-зина, перициазина (неулептила^*), хлорпротиксена].

Отмечают, что некоторые нейролептики могут провоцировать появление эпилептических припадков, поэтому при эпилепсии нейролептики назначают с осторожностью.

Соматические эффекты нейролептиков многообразны. Снижение АД, ортостатические коллапсы чаще вызывают средства с выраженным седативным эффектом (резерпин, хлорпромазин, левомепромазин, дроперидол, клозапин). Для предотвращения коллапса дополнительно назначают никетамид (кордиамин^*), больных предупреждают, чтобы они не вставали резко с постели. Причинами нарушений обмена считают гиперпролактинемию и повышение аппетита, вызванное антигиста-минным действием. Некоторые больные за курс лечения могут прибавить до 10 кг. Необходима коррекция диеты. Седативное действие нейролептиков и повышение концентрации пролактина также рассматривают как причины сексуальных нарушений. В большинстве случаев коррекция дозы и психотерапевтическая поддержка позволяют справиться с этой проблемой, но больные не всегда решаются рассказать о ней врачу. Холинолитические эффекты проявляются сухостью во рту, усилением запоров, расстройством аккомодации, изредка нарушениями мочеиспускания. У некоторых больных возникает холинолитиче-ский делирий (см. раздел 28.7).

Редким, но чрезвычайно опасным осложнением бывает злокачественный нейролептический синдром, проявляющийся гипертермией, артериальной гипертензией, нарушением сознания, психомоторным возбуждением. Лечение данного расстройства требует немедленной отмены нейролептика. Проводят реанимационные мероприятия, контролируют жизненно важные функции (см. раздел 28.7).

Антидепрессанты

В группу антидепрессантов включают препараты различного химического строения и фармакологического действия, которые оказывают влияние на состояние стойкого снижения настроения (депрессию). Эти средства не вызывают подъема настроения у здоровых людей. Антидепрессивный эффект всегда развивается медленно, в большинстве случаев первые признаки улучшения состояния появляются не ранее 10-15-го дня от начала лечения, а для достижения стойкой ремиссии препарат приходится принимать более месяца.

По механизму действия препараты могут существенно отличаться друг от друга (табл. 17.4). Большая часть средств способна потенцировать мо-ноаминовые медиаторные системы мозга (в основном норадреналино-вую и серотониновую, меньше дофаминовую). Этот механизм направлен противоположно по отношению к действию нейролептиков, чем можно объяснить тот факт, что некоторые нейролептики потенцируют депрессию, а антидепрессанты с неселективным действием обычно обостряют психоз. В исследованиях показано, что наиболее мощные антидепрессанты предотвращают обратный захват (reuptake) моноаминов в синапсе (ТЦА), усиливают выброс моноаминов за счет блокады пресинаптиче-ских а₂-рецепторов (миансерини миртазапин) или ингибируют МАО (фермент, разрушающий моноамины). Однако не совсем ясно, почему собственно антидепрессивный эффект не развивается сразу после введения препарата. Возможно, купирование депрессии наступает после глубокой адаптационной перестройки рецепторных систем.

Таблица 17.4. Основные классы антидепрессантов

Окончание табл. 17.4

Кратковременным антидепрессивным действием обладают также некоторые психостимуляторы (амфетамин*⁹, сиднофен*) и предшественник серотонина L-триптофан*, однако эффект эти препаратов нестоек, поэтому в клинической практике их не используют.

Показания к применению антидепрессантов в последние годы расширились в связи с появлением безопасных средств, лишенных выраженных побочных эффектов. Сегодня эти лекарственные средства назначают не только при классических депрессивных состояниях, но и при неврозах (особенно при обсессивно-компульсивных расстройствах и приступах паники), а также для коррекции поведения у дистимических и тревожно-мнительных личностей, при многих соматических и психосоматических заболеваниях.

Существующие группы антидепрессантов значительно отличаются друг от друга по механизмам действия, мощности и спектру побочных эффектов.

ТЦА (трициклические антидепрессанты) относятся к неселективным ингибиторам обратного захвата моноаминов. Обладают мощным действием, даже при тяжелых эндогенных депрессиях позволяют добиться ремиссии или выздоровления у 70% больных. Их эффективность можно сравнить только с ЭСТ. По химическому строению они близки к фенотиазиновым нейролептикам. Высокая эффективность сочетается с выраженными побочными эффектами, причиной которых считают отчетливое холинолитическое действие. При приеме амитриптилина, имипрамина и кломипрамина большинство больных жалуются на сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры. Опасные осложнения при использовании ТЦА - нарушения сердечного ритма (вплоть до внезапной остановки сердца) и дизурия (вплоть до острой задержки

мочи). Нередко выявляют увеличение массы тела, снижение или повышение АД. Расширение зрачков может стать причиной острого приступа глаукомы. Эти побочные эффекты ограничивают возможность применения ТЦА у пациентов старше 40 лет.

Сердечные заболевания, глаукома, аденома предстательной железы, хронические запоры - противопоказания к назначению ТЦА.

При медленном наращивании дозы вероятность развития побочных эффектов снижается. В пожилом возрасте более безопасными считают такие препараты, как пипофезин (азафен^*) и тримипрамин^* (герфо-нал*), однако мощность этих средств ниже, чем классических. Большое сходство клинического эффекта с действием ТЦА обнаружено у четы-рехциклического антидепрессанта мапротилина (лудиомила^*).

В качестве альтернативы ТЦА в последние годы часто используют мощные антидепрессанты из группы блокаторов пресинаптических адренорецепторов: миансерин (леривон^*) и миртазапин (ремерон^*, мир-затен^*). Они лишены холинолитического действия, легче переносятся пожилыми пациентами и лишь немного уступают ТЦА по силе антидепрессивного действия.

СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) введены в лечебную практику в конце 1980-х гг. Преимущество этих препаратов состоит в сочетании достаточно высокой эффективности с хорошей переносимостью и малым количеством побочных эффектов. Низкая токсичность позволяет назначать эти средства пожилым и соматически ослабленным пациентам. Специфический механизм действия данных веществ позволяет получить положительный результат даже у тех больных, у которых ТЦА были неэффективны. Большинство препаратов данной группы действует длительно, так что их достаточно принимать 1 раз в день (или даже 1 раз в 2 дня). Подбор эффективной дозы также не представляет затруднений, так как повышение дозы не приводит к усилению эффекта (обычно назначают 1 или 2 стандартные таблетки в день). При лечении депрессии врачи всегда опасаются передозировки лекарственных средств в целях суицида, однако прием даже очень высоких доз СИОЗС не приводит к каким-либо опасным последствиям. Данные средства не повышают аппетит. Редкие побочные эффекты проявляются тошнотой, учащением стула, головной болью. Мужчины, принимающие СИОЗС, нередко жалуются на некоторые трудности в сексуальной сфере (задержанную или преждевременную

эякуляцию). При тяжелых эндогенных депрессиях, к сожалению, эти средства не всегда позволяют получить желаемый эффект. Исключительно редко (чаще при сочетании СИОЗС с ингибиторами МАО) они вызывают опасный для жизни серотониновый синдром (см. раздел 28.7).

Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина атомоксе-тин (страттера*) оказался эффективен при лечении дефицита внимания у детей (см. раздел 27.1).

Ингибиторы МАО в последнее время используют довольно редко. Эти препараты обладают не только антидепрессивным, но и отчетливым активизирующим, стимулирующим эффектами. Они уменьшают заторможенность больных, но усиливают тревогу и бессонницу. Способность ингибировать МАО отмечают и у многих лекарственных препаратов, применяемых в соматической практике (тубазида*, фтивазида, фуразолидона, фуразидина и др.). Классические ингибиторы МАО (ни-аламид*) оказывают неизбирательное действие на различные ферментативные системы, из-за этого они вызывают непереносимость многих лекарственных средств [ТЦА, СИОЗС, нейролептиков, психостимуляторов, эпинефрина (адреналина*), резерпина и др.] и пищевых продуктов (сыра, бобовых, сырокопченого мяса и рыбы, шоколада, некоторых сортов вин и дрожжевых продуктов). Более безопасными считают селективные обратимые ингибиторы МАО (пирлиндол, моклобемид), однако они являются относительно слабыми антидепрессантами.

Сочетание ингибиторов МАО с другими психотропными средствами считают потенциально опасным! После отмены ингибиторов МАО следует выждать не менее 2 нед, прежде чем назначить другой психотропный препарат.

Поиск эффективных и безопасных антидепрессантов продолжается. Из наиболее мощных средств, введенных в практику в последнее время, следует в первую очередь указать на венлафаксин (велафакс^*, эфевелон^*). К сожалению, этот препарат может вызвать повышение АД, а также спровоцировать эпилептиформные припадки, однако его нежелательные эффекты проявляются только при приеме высоких доз. Милнаципран (иксел*) и дулоксетин (симбалта*) обладают также отчетливым антидепрессивным эффектом за счет сочетания серотонинерги-ческого и норадреналинергического действия. Однако головная боль, дизурия и сухость во рту при их приеме возникают чаще, чем при назначении СИОЗС. Агомелатин(вальдоксан*) - первый из антидепрессан-

тов, действие которого реализуется через активизацию мелатониновых рецепторов, он нормализует циркадные ритмы, обеспечивает стабильный ночной сон, хорошо переносится пациентами, однако уступает по мощности ТЦА.

При выборе антидепрессанта, помимо основного его действия, следует учитывать дополнительный психотропный эффект, который может быть седативным или активизирующим (табл. 17.5). При этом дополнительный эффект можно наблюдать уже в первые дни приема, при том что основное действие развивается значительно позже.

Таблица 17.5. Выраженность седативного и психостимулирующего эффектов у препаратов с антидепрессивным действием

Средства, обладающие выраженным стимулирующим эффектом (имипрамин, ингибиторы МАО, флуоксетин), могут вызывать нарушения сна, усиление тревоги и беспокойства, иногда провоцируют обострение бреда и галлюцинаций. При тяжелых депрессиях с суицидальными намерениями эти препараты назначать нельзя, так как они повышают риск суицида. Седативные антидепрессанты (амитрипти-лин, миансерин, флувоксамин, миртазапин) рекомендуют при тревожных состояниях, их можно использовать в качестве снотворных средств. Однако при амбулаторном лечении они могут вызывать сонливость, заторможенность, эти лекарственные средства обычно назначают во второй половине дня.

Больные, получающие антидепрессанты, должны находиться под постоянным наблюдением, так как прием лекарственных препаратов не исключает возможности суицида.

При отсутствии эффекта от применения различных антидепрессантов больным проводят ЭСТ.

Транквилизаторы(анксиолитики)

К транквилизаторам (анксиолитикам¹) относят средства различного химического строения и фармакологических свойств, которые эффективно купируют состояния тревоги, внутреннее напряжение, беспокойство и страх.

Показания к назначению транквилизаторов не очень многочисленны. В качестве основного средства их применяют только при мягких непсихотических расстройствах: ситуационной тревоге, бессоннице, острых реакциях на стресс. Транквилизаторы не влияют на сниженное настроение, поэтому при депрессии их назначают только в качестве дополнительного средства (при сопутствующей тревоге). Психотические расстройства (бред, галлюцинации, возбуждение) не могут быть купированы транквилизаторами, у больных с шизофренией эти средства вызывают временную седацию, что создает ложное ощущение улучшения. При лечении психозов эти лекарственные средства следует назначать только на короткое время для коррекции тревоги и побочных эффектов нейролептиков (акатизии, поздней дискинезии, острой дистонии). Транквилизаторы быстро купируют панику, однако при периодических приступах паники для более эффективной профилактики чаще используют серотонинергические средства (СИОЗС, кломипрамин).

Миорелаксирующее действие транквилизаторов может быть использовано при болезненных мышечных спазмах (остеохондрозе, головной боли). В частности, существуют комбинированные обезболивающие препараты, содержащие транквилизатор (темпалгин^*).

Многие бензодиазепины обладают противосудорожным действием [нитразепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам*), диа-зепам], однако выраженный седативный эффект этих препаратов препятствует их широкому применению для лечения эпилепсии. В целях эффективной и безопасной профилактики эпилептических припадков чаще используют средства с продолжительным действием, лишенные выраженного седативного эффекта (клоназепам).

По химическому строению подавляющее большинство транквилизаторов относится к классу бензодиазепинов (их ядро состоит из двух циклов по 6 и 7 атомов). Сходные свойства обнаруживают дицикличе-ские соединения, включающее 5-членное кольцо (золпидем, зопиклон, залеплон). Действие барбитуратов также можно рассматривать как транквилизирующее. Другие известные транквилизаторы (буспирон, гидроксизин, мебикар*, амизил*) отличаются от бензодиазепинов не только по химическому строению, но и по механизмам действия.

От англ. anxiety - «тревога».

Механизм действия бензодиазепинов связывают с ГАМК-ергической системой и хлор-ионным каналом. Как и ГАМК, транквилизаторы способствуют проникновению ионов хлора в клетку, что делает ее рефрактерной. Подавление активности ЦНС выражается в снижении работоспособности, ухудшении запоминания, релаксации мышц, при этом повышается устойчивость ЦНС к различным повреждающим факторам, происходит восстановление энергетических процессов в нервных клетках. В области рецепторов ГАМК действуют многие вещества, в том числе барбитураты, противосудорожные препараты, средства для наркоза и этиловый спирт. От всех этих веществ бензодиазепины отличаются высокой избирательностью действия, большим терапевтическим диапазоном, низкой токсичностью и меньшим количеством побочных эффектов.

Все вещества ГАМК-ергического действия обладают перекрестной толерантностью. Больным алкоголизмом все эти средства необходимо назначать в больших дозах.

Средства небензодиазепиновой структуры реализуют свой эффект посредством адрено- и ганглиоблокирующего (бензоклидин*, пророк-сан, бутироксан*), антигистаминного (гидроксизин, дифенгидрамин, доксиламин) или серотонинергического (мебикар^*, буспирон) действия. Этифоксинповышает чувствительность ГАМК-рецепторов путем усиления синтеза эндогенных стероидов.

Выбор анксиолитического средства осуществляют с учетом спектра действия каждого из препаратов (табл. 17.6). Однако эффекты различных транквилизаторов характеризуются значительным сходством, и в большинстве случаев замена одного препарата другим в адекватной дозе не приводит к существенному изменению состояния. Гораздо важнее учитывать фармакокинетические особенности (скорость всасывания, период полувыведения, липофильность). Эффект большинства препаратов развивается быстро (при внутривенном введении - немедленно, при приеме внутрь - через 20-30 мин), ускорить действие препарата можно, растворив его в теплой воде или положив таблетку под язык. Наиболее продолжительным действием обладают кетоза-мещенные бензодиазепины (табл. 17.7) - нитразепам, хлордиазепок-сид, диазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам^*). После их применения больные могут длительно испытывать сонливость, вялость, головокружение, атаксию, ухудшение запоминания. У пожилых пациентов скорость выведения бензодиазепинов из организма обычно существенно ниже, чем у молодых, возможны кумуляция и признаки передозировки (мышечная слабость, атаксия). В этом случае легче переносятся гидроксизамещенные бензодиазепины (ок-сазепам, лоразепам). Еще более быстрым и кратковременным эффектом отличаются триазоловые производные (алпразолам, триазолам*⁹) и новые снотворные средства (зопиклон, золпидем). Применение сильных транквилизаторов в дневное время связано с ухудшением работоспособности, поэтому выделяют группу «дневных» транквилизаторов, седативный эффект которых выражен значительно слабее [оксазепам (нозепам^*), этифоксин, афобазол^*, гидроксизин] или сочетается с легким активизирующим эффектом (медазепам, алпразолам, тофизопам, триметозин*⁹). При выраженной тревоге следует выбирать наиболее мощные препараты [алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазе-пин (феназепам^*), лоразепам, диазепам].

Побочные эффекты бензодиазепинов немногочисленны, но при их назначении следует соблюдать осторожность. Опасные для жизни осложнения (паралич диафрагмы) могут развиться у больных миастенией при назначении даже небольших доз бензодиазепинов. Внутривенное введение бензодиазепинов не должно быть быстрым, описаны случаи прекращения дыхания на фоне внутривенного введения диазепама, мидазолама и натрия оксибутирата. Больным с заболеваниями легких эти средства лучше не назначать, так как они угнетают дыхание и подавляют кашлевый рефлекс. Хотя транквилизаторы хорошо сочетаются с большинством лекарственных средств, их не следует комбинировать с седативными средствами и алкоголем, поскольку эффект в этом случае непредсказуемо усиливается. Употребление любого транквилизатора ухудшает остроту реакции и недопустимо при вождении транспорта. При длительном употреблении транквилизаторов, как правило, развивается толерантность к ним, при этом прежние дозы оказываются неэффективными, а повышение дозы часто становится причиной формирования зависимости¹. При резком прекращении приема транквилизаторов развивается синдром отмены.

Таблица 17.6. Основные классы транквилизаторов

Таблица 17.7. Химическое строение бензодиазепиновых транквилизаторов

Транквилизаторы не следует назначать на длительный срок (более 10- 15 дней), так как это может привести формированию зависимости!

Прекращение приема транквилизаторов должно быть постепенным во избежание синдрома отмены. Его признаки:

• усиление тревоги;

• бессонница;

• судорожные припадки;

• гипнагогические галлюцинации (редко делирий).

¹ С 1 августа 2013 г. большая часть бензодиазепиновых транквилизаторов включена в список наркотических и психотропных средств (см. главу 21).

При длительном приеме афобазола*, этифоксина, гидроксизина, бус-пирона зависимость не развивается. Однако эффективность этих препаратов при выраженной тревоге недостаточна.

Среди других побочных эффектов транквилизаторов следует указать на головокружение, головную боль, сонливость, атаксию. При приеме зопиклона и золпидема возможны желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, диарея, тошнота, металлический привкус во рту).

Психостимуляторы

К этой группе относят средства различного химического строения, вызывающие активизацию, повышение работоспособности, улучшающие запоминание и интеллектуальную продуктивность. Это достигается за счет не всегда рационального использования имеющихся у человека резервов. В результате после короткого периода активности и продуктивной деятельности быстро наступают утомление и истощение. На фоне приема психостимуляторов человек испытывает подъем настроения, снижение потребности в еде и сне. При психических заболеваниях они провоцируют бессонницу, усиление тревоги, бреда и галлюцинаций. Многие психостимуляторы включены в список наркотиков (амфетамин*, кокаин, эфедрон*, первитин*) из-за выраженной способности вызывать патологическое пристрастие. В клинической практике используют кофеин и биогенные препараты (женьшень, ро-диолы розовой корневища и корни, лимонника китайского семена, аралии маньчжурской корни и др.).

Показания к применению этих средств весьма ограничены, поскольку эффект их непродолжителен. Данные средства назначают при мягких депрессивных и апатико-абулических состояниях при шизофрении. После каждого применения препарата нужен полноценный отдых для восстановления сил, в противном случае повышается толерантность с последующим формированием зависимости. Изредка психостимуляторы назначают при лечении ожирения, поскольку они снижают аппетит. При гиперсомнии (нарколепсии) лучше назначать биогенные стимуляторы, поскольку они не вызывают зависимости. В детском возрасте психостимуляторы назначают для лечения дефицита внимания и синдрома гиперактивности (см. раздел 27.1), при этом действие их парадоксально, поскольку отмечают не повышение активности, а улучшение способности контролировать свое поведение и длительно удерживать внимание. Некоторые психостимуляторы входят в состав комбинированных препаратов для лечения эпилепсии в целях сниже-

ния их побочного седативного действия. При нейролептическом синдроме (острой дистонии) их назначают вместе с другими корректорами.

К побочным эффектам относятся бессонница, усиление тревоги и беспокойства, обострение психоза у больных с бредом и галлюцинациями. Всегда следует помнить о возможности формирования зависимости

Ноотропы

Под ноотропным эффектом понимают способность некоторых веществ (табл. 17.8) положительно влиять на процессы мышления и памяти, нивелировать последствия органического поражения ЦНС, повышать устойчивость мозга к нагрузкам и внешним воздействиям.

Таблица 17.8. Ноотропные и ноотропоподобные средства

Окончание табл. 17.8

Показания к применению ноотропов - нарушения памяти и интеллекта, задержка психического развития, астенические состояния, алкогольная абстиненция, сосудистые заболевания мозга, интоксикации. Иногда ноотропы применяют здоровые люди для восстановления сил и в период подготовки к чрезмерным нагрузкам.

Собственно ноотропный эффект был впервые обнаружен у пирацета-ма (ноотропила^*), который представляет собой циклическое производное ГАМК. В дальнейшем оказалось, что сама ГАМК и многие другие ее производные [никотиноил ГАМК (пикамилон*), гопантеновая кислота (пантогам^*), аминофенилмасляная кислота (фенибут^*)] обладают ноотропной активностью. ГАМК (аминалон^*) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому ее назначают только при острых нарушениях мозгового кровообращения, сопровождаемых нарушением гематоэнцефалического барьера. В дальнейшем было найдено много биологически активных веществ, влияющих на мозговую деятельность. Некоторые из них - витамины (фолиевая кислота, левокарнитин, витамин Е) или их производные, например пиритинол (производное витамина В₆). Меклофеноксат* (центрофеноксин*) и деанола ацеглумат имеют структурное сходство с ГАМК и глутаминовой кислотой, возможно, являются предшественниками холина. Они сочетают ноотропное и легкое стимулирующее действие. Созданы также комплексные препараты, содержащие набор аминокислот, полученных путем гидролиза тканей животных (церебролизин, актовегин*, кортексин*). Все эти вещества похожи на природные соединения, они редко вызывают побочные эффекты в рекомендуемых дозах. Однако их действие развивается медленно, курс лечения обычно продолжается более 1 мес.

Известно, что в мозге существуют собственные биологически активные вещества, защищающие его от повреждения. К таким веществам относят эндорфины, энкефалины, АКТГ, мелатонин и некоторые другие. Не все эти соединения удалось использовать в качестве лекарственных средств из-за трудности синтеза, транспортировки в мозг или побочных эффектов (АКТГ). В клинической практике нашел применение препарат семакс^* (он является частью молекулы АКТГ), который оказался эффективен в виде капель в нос.

Изучение роли глутаматных рецепторов ЦНС привело к открытию эксайтотоксичности (см. раздел 1.2). Мемантин оказывает ноотропный эффект за счет блокады рецепторов глутамата, тем самым снижая его токсичность. Важную роль в повреждении мозга играют неконтролируемые перекисные процессы, поэтому для лечения и профилактики органического повреждения мозга используют естественные (витамин Е) и синтетические [этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол*), мельдоний (милдронат^*)] антиоксиданты.

Серьезная проблема психиатрии - лечение расстройств памяти при болезни Альцгеймера. Поскольку при данном заболевании развивается дефицит ацетилхолина, для его лечения применяют предшественники этого медиатора [холина альфосцерат (глиатилин^*)] или ингибиторы холинэстеразы. К сожалению, ингибиторы холинэстеразы [пилокарпин, неостигмина метилсульфат (прозерин^*)] вызывают множество побочных эффектов в связи с периферическим действием (диарею, бра-дикардия, бронхоспазм, судороги, слюнотечение). В свете этого особый интерес представляют средства с избирательным действием на ЦНС (ипидакрин, галантамин, ривастигмин, донепезил).

Сегодня список препаратов, назначаемых при нарушениях памяти и интеллекта, постоянно расширяется за счет ноотропоподобных средств, которые влияют на работу мозга опосредованно, через улучшение кровотока, нормализацию эмоционального состояния. В частности, известно, что транквилизаторы помогают больным, которые не могут сосредоточиться из-за тревоги, антидепрессанты улучшают процессы мышления у больных с депрессией, р-адреноблокаторы избавляют пациентов от ситуационного напряжения и беспокойства. Психостимуляторы также вызывают состояние повышенной интеллектуальной продуктивности, но только на короткое время, а затем развивается истощение, указывающее на необходимость полноценного отдыха.

Следует соблюдать осторожность при назначении ноотропов пожилым пациентам, так как некоторые препараты [пирацетам, меклофенок-сат^* , мемантин, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол^*)] могут усиливать тревогу и вызывать нарушения сна. Пирацетам также оказывает раздражающее действие на желудок, его нельзя назначать при язвенной болезни.

Препараты, стабилизирующие настроение (нормотимики)

До последнего времени данная группа включала только соли лития (карбонат или оксибутират*). Первоначально эти вещества использовали только для лечения мании. Сегодня соли лития назначают для профилактики последовательной смены маниакальных и депрессивных фаз при МДП и шизофрении. Также стабилизаторы настроения используют при неконтролируемых вспышках эмоций, особенно связанных с агрессией и самоагрессией (включая суицидальное поведение).

Недостаток солей лития - малая терапевтическая широта. При передозировке быстро развиваются диспепсия (тошнота, диарея, неприятный привкус во рту), сонливость, головная боль, тремор рук, полиурия, нарушение функций щитовидной железы. По этой причине дозу лекарства следует контролировать, еженедельно, определяя концентрацияю ионов лития в плазме крови. Обычно для профилактики аффективных фаз достаточно 0,6-0,9 ммоль/л. Для лечения острой мании можно повысить концентрацию до 1,2 ммоль/л. При приеме лития следует строго следить за приемом соли и жидкости, а также за диурезом во избежание нежелательных колебаний концентрации препарата. Для поддержания равномерной концентрации также используют депонированные формы лития (контемнол^*).

Действие, подобное эффекту препаратов лития, недавно было обнаружено у некоторых противосудорожных препаратов: карбамазепи-на (тегретола^*, финлепсина^*), топирамата (топамакса^*), производных вальпроевой кислоты (депакина^*, конвулекса^*) и прегабалина (лирики*). Эти препараты обладают большей терапевтической широтой, оказывают седативное действие, однако их эффективность по сравнению с солями лития оспаривается некоторыми авторами. Для профилактики колебаний настроения и лечения мании также используют нейролептики, большинство из них (галоперидол, рисперидон, оланзапин и др.) продемонстрировали неплохие результаты при лечении циклических колебаний настроения у больных шизофренией.

Противосудорожные средства (антиконвульсанты)

Эти лекарственные средства применяют не только для лечения эпилепсии, но также назначают больным с неэпилептическими пароксизмами (паническими атаками), колебаниями настроения (биполярным расстройством) и людям, склонным к неконтролируемым поступкам и вспышкам эмоций (с дисфорией, импульсивными поступками, приступами самоагрессии).

Механизмы действия этих средств различны. Поскольку повышение судорожной активности связывают с дисбалансом в системе «ГАМК-глутамат» и последующим накоплением ионов натрия внутри клетки, существующие препараты действуют на одно из этих звеньев. Так, бензодиазепины и барбитураты являются агонистами ГАМК-рецепторов, фенитоин (дифенин^*) и ацетазоламид способствуют выведению натрия из нейронов, вальпроаты и габапентин препятствуют разрушению ГАМК, ламотриджин подавляет активность глутамата. То-пирамат сочетает несколько перечисленных выше эффектов. Механизм нового антиконвульсанта леветирацетама остается неизвестным, структурно это вещество схоже c ноотропом пирацетамом.

Выбор препарата определяется спецификой ведущего расстройства (табл. 17.9), соотношением основного и побочных эффектов лекарственного средства, его фармакокинетическим профилем. Предпочтение отдают средствам с длительным действием (фенобарбиталу, фенитоину, этосукси-миду, ламотриджину, клоразепату*), поскольку они позволяют поддерживать более равномерную концентрацию лекарственного средства в крови. Для средств с коротким периодом полувыведения созданы лекарственные депо-формы (депакин хроно^*, энкорат хроно^*, финлепсин ретард^*).

Таблица 17.9. Принципы выбора противосудорожных средств

Основной принцип при противосудорожной терапии - длительный и непрерывный прием фармакологических средств. Подбор эффективной дозы проводят путем медленного ее повышения, начиная с наименьшей (low and slow¹). Отмена препарата возможна только в случае длительного (не менее 3, лучше 5 лет) отсутствия каких-либо пароксизмов и должна проводиться крайне постепенно (в течение нескольких месяцев), в противном случае возможно резкое обострение заболевания вплоть до возникновения эпилептического статуса.

К типичным побочным эффектам относят седативное действие, ухудшение запоминания, вялость, головную боль и тошноту. У вальпроатов, ламотриджина (ламиктала^*) и фенитоина (дифенина^*) седативный эффект менее выражен. Многие противосудорожные средства нарушают обмен фолиевой кислоты, что может привести к макроцитарной анемии. Часто отмечают кожные высыпания. При использовании фени-тоина (дифенина^*) могут возникнуть гиперплазия десен и гирсутизм. Карбамазепин и этосуксимид иногда вызывают лейкопению и аграну-лоцитоз. Средства, избирательно действующие на частоту малых припадков (этосуксимид), способны провоцировать большие судорожные припадки.

Резкие изменения в дозах антиконвульсантов недопустимы!

При использовании любых противосудорожных средств следует регулярно контролировать форменный состав крови и функции печени.

Сочетание нескольких противосудорожных средств часто нежелательно. В частности, карбамазепин и барбитураты снижают концентрацию в крови многих средств, индуцируя микросомальные ферменты печени. Гепатотоксичность вальпроатов значительно возрастает при их сочетании с барбитуратами, карбамазепином, клоназепамом и фенито-ином. Несколько лучше с другими средствами сочетаются ацетазола-мид и леветирацетам. Добавление к противоэпилептическим средствам небольшой дозы психостимуляторов (например, кофеин в составе па-глюферала* и смеси Серейского) уменьшает выраженность седативного эффекта и повышает противосудорожное действие. В целом монотерапия всегда более предпочтительна, чем сочетание нескольких противо-судорожных средств.

От англ. -«низко и медленно».