Лабораторна робота3

Лабораторна робота № 3

ТВЕРДІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ. МІКРОКАПСУЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН (4 год)

Мета роботи: ознайомлення з методами мікрокапсулювання, опанування методу приготування мікрокапсул простою коацервацією та методів оцінювання якості мікрокапсул.

Матеріали та обладнання: масляний розчин вітаміну А, Е або Д2, левоміцетину, 8%-ий розчин желатину, 20%-ий розчин натрію сульфату, ізопропіловий спирт, капронове сито, полімерні стакани на 100 см3, скляні палички, магнітні мішалки, лід, фільтрувальний папір, предметні та накривні скельця, мікроскопи, холодильник.

Загальні відомості Тверді лікарські форми пролонгованої дії.

Капсули (від лат. capsula – футляр або оболонка) – тверді лікарські засоби з твердою або м’якою оболонкою різної форми і місткості (визначення ДФУ). Це дозована лікарська форма, яка складається з діючих і допоміжних речовин, поміщених в оболонку та містить одну дозу діючої речовини.

Капсулують лікарські речовини різної хімічної природи і спрямованості дії, включаючи препарати рослинного походження, вітаміни, антибіотики та їх суміші в різноманітних комбінаціях з іншими речовинами, снодійні, протисудомні, транквілізатори, антигельмінтні, проносні, діуретики, анальгетики, складні вітамінні суміші з мікроелементами.

Капсули призначені для внутрішнього, іноді для ректального, вагінального й інших способів застосування. Залежно від локалізації оральні капсули поділяють на: сублінгвальні, шлунково-розчинні, кишково-розчинні.

Перевагою капсул є можливість з їх допомогою поліпшувати терапевтичну активність діючих речовин, пролонговувати їх дію, забезпечувати розчинення в певному відділі ШКТ, а також їх ректальне застосування. Ректальне застосування капсул обумовлене високою всмоктувальною здатністю слизової оболонки прямої кишки, що дозволяє економно витрачати лікарський засіб, вміщений в оболонку. Ректокапсули швидше вивільняють свій вміст, не подразнюючи слизову оболонку кишечнику.

У м’яких і твердих капсулах можна капсулювати речовини в незмінному стані, не піддаючи їх вологій грануляції, дії високих температур, тиску, як під час виробництва таблеток. Крім того, кількість чинників, що впливають на процеси вивільнення і всмоктування лікарських речовин із капсул, значно менша, порівняно із застосуванням інших лікарських форм.

На біологічну доступність капсульованих препаратів впливають основні й допоміжні речовини (як у складі вмісту капсул, так і в складі желатинової оболонки), а також методи одержання капсул.

Інтерес до капсул як до лікарської форми пояснюється їх високою біодоступністю, швидким набуханням і розчинністю у шлунково-кишковому тракті. Біополімерна желатинова оболонка повільно звільняє діючу речовину, забезпечуючи її повноцінне всмоктування. Сам желатин, як основна сировина для капсул, легко і швидко засвоюється навіть при тяжких порушеннях функцій шлунково-кишкової системи людини.

Широкі можливості призначення лікарських засобів у вигляді капсул спричинили збільшення обсягу їх виробництва і споживання. Окрім широкого спектра лікарських і лікувально-профілактичних засобів, у капсули інкапсулують різні харчові добавки, препарати для ветеринарії, косметичні засоби (ароматизатори для ванн, масла тощо).

Залежно від вмісту пластифікаторів і за технологічним принципом одержання розрізняють два типи капсул: тверді (Capsulae durae operculatae)

та м’які (Capsulae molles).

У процесі виготовлення м’яких капсул наповнювач упаковується в м’яку еластичну оболонку (звідси і назва). Потім капсули піддаються подальшим технологічним процесам, внаслідок яких початкова еластичність оболонки може втрачатися частково або повністю. Такі капсули мають суцільну оболонку, що буває еластичною або жорсткою. Іноді до складу оболонки м’яких капсул входить діюча речовина.

М’які желатинові капсули можуть мати сферичну, овальну, видовжену або циліндричну форму з напівсферичними кінцями (із швом і без) (рис.3.1.). Капсули можуть бути різних розмірів, місткістю від 0,1 до 1,5 мл (зі швом або без).

У м’які капсули інкапсулюють в’язкі рідини, масляні розчини, пастоподібні лікарські речовини, текучі суспензії, що не вступають у взаємодію з желатином. Вміст капсул може складати одну або більше лікарських речовин із можливим введенням різних допоміжних речовин, дозволених до медичного застосування.

Капсули місткістю 0,1 – 0,2 мл, наповнені маслянистими рідинами, називають іноді «перлини» або перли (perlae gelatinosae) (рис.3.1.).

Рис.3.1. Види м’яких желатинових капсул

Тверді капсули заповнюють після того, як цілком пройде весь технологічний процес формування, і вони набудуть відповідної пружності і

стануть твердими. Тверді капсули мають двосекційну будову і можуть бути виготовлені заздалегідь, а наповнити їх лікарськими речовинами можна пізніше, коли виникне необхідність.

Тверді желатинові капсули призначені для дозування сипких порошкоподібних, гранульованих і мікрокапсулованих речовин. Вони мають форму циліндра з напівсферичними кінцями і складаються із двох частин – корпусу (тіла) і кришечки, що мають вільно входити одна в одну, не утворюючи зазорів. Для забезпечення «замка» у складових капсули є спеціальні канавки і виступи.

Останніми роками з’явилися препарати у твердих желатинових капсулах із легкотекучими наповнювачами. Для запобігання можливого витікання із капсули їх піддають додатковій герметизації. Для цього застосовують спеціальні технологічні прийоми: термомеханічне або ультразвукове зварювання, накладення бандажа зі складнокомпонентних желатиновмісних розчинів, низькомолекулярна термічна герметизація, нанесення плівкового покриття на всю поверхню капсули тощо.

Найсучаснішим нововведенням є капсула CONI-SNAP™ із «ямочками», має чотири ямочкоподібні виїмки на додаток до двох звичайних виїмок. Новий механізм закриття значно зменшує ймовірність відкриття капсул під час упакування і транспортування.

Рис. 3.2. Тверді желатинові капсули:

а — STANDARD; б — SNAP-FIT™; в — CONI-SNAP™; г — CONI-

SNAP™ (із додатковими чотирма ямочками); ґ — CONI-SNAP SUPRO™.

Залежно від середньої місткості капсули STANDARD випускають восьми розмірів:

Таблиця 3.1.

Розміри капсул

капсули, мл

Окрему групу складають капсули з регульованою швидкістю і повнотою вивільнення лікарських речовин. Капсули з модифікованим вивільненням

мають у своєму складі або в оболонці (чи одночасно в складі та оболонці)

спеціальні допоміжні речовини, призначені для зміни швидкості або місця вивільнення діючих речовин.

Кишково-розчинні капсули також належать до засобів із модифікованим вивільненням, які повинні бути стійкими до дії шлункового соку і вивільняти діючі речовини в кишечнику. Вони можуть бути виготовлені покриттям твердих або м’яких капсул кислотостійкою оболонкою чи методом наповнення капсул гранулами або частинками, покритими кислотостійкими оболонками.

Деякі види капсул представлені на рис.3.3.

Рис. 3.3. Комбінації наповнювачів для твердих желатинових капсул:

а – порошок; б – гранули; в – мікродраже; г – мікрокапсули з рідким або газоподібним ядром; ґ – комбінація мікрокапсул; д – паста; е – таблетки; є – комбінація порошку і таблетки; ж – комбінація порошку і мікрокапсул; з – комбінація мікрокапсул і таблетки; u – комбінація мікрокапсул і желатинової капсули; і – комбінація мікрокапсул, порошку і желатинової капсули.

Капсулювання лікарських речовин. Виробництво желатинових капсул

–складний технологічний процес, що проходить наступні стадії:

приготування желатинової маси;

формування желатинових оболонок;

наповнення капсул;

їхоброблення(покриттяоболонкоюза необхідності);

контроль якості (стандартизація).

У процесі виготовлення капсул стадії можуть поєднуватися.

Тверді і м’які желатинові капсули відрізняються між собою за способом створення желатинових оболонок і наповненням капсул. На відміну від твердих капсул створення м’яких капсул відбувається одночасно з їх наповненням.

Виготовлення м’яких желатинових капсул у заводських умовах здійснюється двома методами: крапельним і пресуванням.

Крапельний метод базується на явищі утворення желатинової краплі з одночасним включенням у неї рідкої лікарської речовини, що досягається застосуванням двох концентричних форсунок. Метод повністю автоматизований, характеризується високою продуктивністю (28 – 100 тис. капсул/год), точністю дозування лікарської речовини (±3%), гігієнічністю й економічністю витрати желатину. Крапельний метод є дуже зручним для капсулювання жиророзчинних вітамінів А, Е, D, К і розчинів нітрогліцерину, валідолу тощо. Капсули, одержані крапельним методом, легко відрізняються за відсутністю на них шва.

Принцип методу пресування полягає в одержанні желатинових стрічок, з яких штампують капсули. Отримані таким способом капсули мають горизонтальний шов.

Тверді желатинові капсули одержують методом занурення, суть якого полягає в тому, що формування оболонок здійснюється за рахунок занурення охолоджених, змазаних олією рам із штифтами в готову капсульну масу.

Циліндричні форми-штифти («оливи») на рамі-утримувачі плавно занурюються за допомогою автоматичного пристрою в желатинову масу і, обертаючись навколо своєї осі, піднімаються, даючи стекти надлишку маси. Правильний розподіл желатинової плівки забезпечується точним регулюванням швидкості обертання рами, в’язкістю желатину і глибиною занурення. Завдяки цьому капсули мають однорідну стінку певної товщини.

Отримані оболонки сушать спочатку при температурі повітря 26 – 27°С і відносній вологості 45 – 50%, потім при температурі 18°С до відносної вологості 10 – 15%. Із сушильної установки рами подаються в автоматичний вузол, де оболонки капсули спочатку підрізаються ротаційним ножем, а потім знімаються механічними лапками і подаються в блок комплектації. Штифти очищають, змазують маслами, після чого технологічний цикл, тривалістю 45 – 47 хв, повторюється.

Порожні тверді капсули наповняються лікарськими речовинами на спеціальних наповнювальних автоматах. Наповнення твердих желатинових капсул здійснюється в п’ять операцій:

1)орієнтування порожніх капсул;

2)роз’єднання (розкриття) порожніх капсул;

3)наповнення корпусу капсули;

4)з’єднання і закриття тіла і кришечки капсули;

5)викидання наповнених капсул.

Мікрокапсулювання лікарських речовин.

Із твердих лікарських форм пролонгованої дії лікарські речовини

вивільняють в організмі протягом тривалого часу, а деякі з цих препаратів мають заздалегідь запрограмовані швидкість і тривалість вивільнення.

Підтримка концентрації лікарської речовини в організмі на певному постійному рівні має важливе значення для лікування таких захворювань, як стенокардія, діабет, гормональні порушення тощо. У зв'язку із цим створення й виробництво різних лікарських форм пролонгованої дії у наш час досить актуальне.

До твердих лікарських форм пролонгованої дії належать наступні види:

•таблетки, гранули, драже;

•капсули, мікрокапсули;

•парентеральні імплантанти;

•терапевтичні системи;

•системи із саморегулюючим вивільненням лікарських речовин. Мікрокапсулювання – технологічний процес покриття невеликих

кількостей твердих, рідких і газоподібних речовин тонкою оболонкою плівкоутворюючої речовини різної хімічної природи. Мікрокапсули – це окремі часточки сферичної або округлої форми діаметром від 5 до 5000 мкм (найчастіше 100 – 500 мкм), що вкриті тонкою оболонкою плівкоутворюючого матеріалу різної природи. Частки менше 1 мкм називаються нанокапсулами й призначаються для парентерального введення.

Вміст мікрокапсул (внутрішня фаза або ядро) може становити 15 – 99% від їх маси. Ця величина може коливатися залежно від методу й умов одержання (температури, ступеня диспергування, в’язкості середовища, наявності поверхнево-активних речовин), співвідношення кількостей матеріалу оболонок і інкапсулюємої речовини тощо. Внутрішня фаза може являти собою як індивідуальну речовину, так і суміші, дисперсії або розчини речовин.

У фармацевтичній промисловості мікрокапсулювання знайшло широке застосування. За його допомогою стабілізують нестійкі препарати (вітаміни, антибіотики, вакцини, сироватки, ферменти), маскують смак і запах лікарських речовин (олія рицинова, риб’ячий жир, екстракт алое, кофеїн, хлорамфенікол, бензедрин), перетворюють рідини на сипкі продукти, регулюють швидкість вивільнення або забезпечують вивільнення біологічно активної речовини в потрібній ділянці КШТ, ізолюють несумісні речовини, поліпшують сипкість, створюють нові типи продуктів діагностичного призначення.

Товщина оболонки мікрокапсул коливається від 0,1 до 200 мкм і може бути одношаровою або багатошаровою, еластичною або твердою, з різною стійкістю до впливу води, органічних розчинників і т.д. Вибір матеріалу оболонок залежить від призначення, властивостей і способу вивільнення ядра, а також від обраного методу мікрокапсулювання.

Вищезазначені фактори обумовлюють і будову мікрокапсул. Виділяють наступні основні типи мікрокапсул:

1.З однією оболонкою.

2.З подвійною або багатошаровою оболонкою. Якщо матеріал оболонки

збудь-яких причин не може бути нанесений безпосередньо на речовину, що капсулюється, то проводять проміжне мікрокапсулювання цієї речовини зручним методом в інший матеріал. Оболонка, що утворюється, має двошарову структуру.

3.«Капсула в капсулі».

4.Емульсія в мікрокапсулі або мікрокапсули в рідкому середовищі у спільній оболонці. За необхідності укладання речовин у загальну оболонку

можливе виготовлення «капсул у капсулі», коли всередині зовнішньої оболонки в середовищі однієї з речовин розташована одна або декілька мікрокапсул іншої речовини.

Залежно від призначення й властивостей мікрокапсулюємих речовин розрізняють 3 варіанти проникності оболонок мікрокапсул:

•непроникна для ядра й навколишнього середовища;

•напівпроникна;

•проникна для ядра.

Вивільнення лікарських речовин з мікрокапсул значною мірою визначається не тільки обраним матеріалом і проникністю оболонки, але й способом мікрокапсулювання. Останні можна розділити на три основні групи: фізичні, фізико-хімічні й хімічні.

Суть фізичних методів мікрокапсулювання полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частки лікарської речовини. До фізичних методів належать методи напилювання в псевдозрідженому шарі або вакуумі, розпилення, дражирування, диспергування тощо.

Фізико-хімічні методи мікрокапсулювання основані на розподілі фаз і відрізняються простим апаратурним оформленням, високою продуктивністю, можливістю помістити в оболонку лікарську речовину в будь-якому агрегатному стані (тверда речовина, рідина, газ), дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів і з заданими властивостями, а також використовувати винятково різноманітні асортименти плівкоутворювачів і одержувати плівки з різними фізико-хімічними властивостями (різної товщини, пористості, еластичності, розчинності й ін.). При одержанні мікрокапсул цими методами лікарська речовина диспергується у розчині або розплаві плівкоутворюючої речовини.

Хімічні методи капсулювання базуються на утворенні захисних покриттів навколо ядер речовини, що капсулюється, в результаті полімеризації або поліконденсації плівкоутворюючих компонентів.

Одним з основних фізико-хімічних методів є мікрокапсулювання з використанням явища коацервації, яке основане на розподілі фаз. Одержуючи мікрокапсули даним методом, лікарську речовину диспергують у розчині або розплаві плівкоутворювача. При зміні якого-небудь параметра дисперсної системи (температура, склад, значення рН, введення хімічних добавок) досягають утворення дрібних крапельок – коацерватів (від лат. coacervare – згрібати в купу) навколо часток речовини у вигляді «намиста».

Залежно від хімічного складу й характеру сил взаємодії між речовинами розрізняють просту й складну коацервації.

Проста коацервація спостерігається при додаванні до розчину желатину таких сполук, як спирти, солі, силікати й ін. Молекули желатину, втрачаючи частину молекул води, що утворюють гідратну оболонку, починають асоціювати – утворюється окрема рідка фаза – коацерват. У результаті у розчині виникають дві фази, що містять ті ж самі компоненти, але з різним вмістом розчинника.

Наприклад, процес утворення мікрокапсул методом простої коацервації протікає в такий спосіб:

1.Капсулюєма речовина (олія, олійні розчини вітамінів, гормонів і інших лікарських засобів) емульгують у розчині желатину при 50°С. Утворюється емульсія о/в.

2.У розчин плівкоутворювача при постійному помішуванні додають 20%-ий водний розчин натрію сульфату, дегідратаційні властивості якого викликають коацервацію желатину.

3.Зі зниженням температури мікрокапсули коацервату починають концентруватися навколо крапель олії суцільною тонкою плівкою желатину, утворюючи мікрокапсули.

4.Для застигання оболонок мікрокапсул суміш швидко переносять у ємність із холодним розчином натрію сульфату (18 – 20°С).

5.Видаляють желатин, що не піддався коацервації, і розчин натрію сульфату шляхом промивання мікрокапсул на ситі очищеною водою.

6.Сушіння мікрокапсул проводять за допомогою адсорбенту (силікагельні сушарки) полочних конвективних сушарок в апараті псевдозрідженого шару обробкою рідинами, що віднімають воду (96° етанол).

В якості матеріалів для оболонок мікрокапсул використовують велику кількість натуральних і синтетичних полімерних сполук: водорозчинні (желатин, гуміарабік, полівінілпірролідон, крохмаль, карбоксіметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полівініловий спирт, поліакрилова кислота і її солі); водонерозчинні (каучук, силікони, латекси, етилцелюлоза, ацетилцелюлоза, нітроцелюлоза, поліпропілен, поліметакрилат, поліамід); ентеросолюбільні (шелак, зеін, похідні фталілцелюлози, ацетосукцинат целюлози); воски й ліпіди (парафін, спермацет, бджолиний віск, стеаринова й пальмітинова кислоти, цетиловий, стеариловий і лауриловий спирти). Такі оболонки добре прилипають до інкапсулюємої речовини, і забезпечують герметичність, еластичність, певну проникність, міцність і стабільність при зберіганні.

Вибір матеріалу оболонок залежить від призначення, властивостей і способу вивільнення ядра, а також від обраного методу мікрокапсулювання.

Якість отриманих мікрокапсул оцінюють на основі аналізу наступних показників:

• органолептичних характеристик;

• фракційної складу;

• насипної маси;

• сипкості;

• відносної щільності;

• швидкості вивільнення вмісту з мікрокапсул;

• якісного й кількісного вмісту БАР.

На сьогодні діапазон галузей практичного використання мікрокапсульованих препаратів широко розповсюджений – від медицини до космічних досліджень. У медицині самі мікрокапсули як лікарська форма

використовуються досить рідко, однак їх часто включають до складу інших лікарських форм. На основі мікрокапсул виготовляють такі лікарські форми, як емульсії, суспензії, мазі, суппозиторії, капсули, таблетки, препарати для парентерального застосування тощо.

Контроль якості одержаних капсул.

Ідентифікація. Проводять визначення наявності всіх діючих речовин і антимікробних консервантів, що входять до складу препарату.

Вміст діючої речовини в капсулі. Якщо немає інших вказівок в окремій статті, відхилення у вмісті діючих речовин при дозуванні менше 1 мг мають складати ± 15%, від 1 до 10 мг – ±10%, від 10 до 100 мг – ±7,5% та від 100 мг

ібільше – ±5%.

Ум’яких капсулах, до складу яких входять масла або масляні розчини, додатково контролюють кислотне і перекисне число.

Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засобу.

Проводиться згідно з методикою ДФУ (п. 2.9.5, с. 157). Допустиме відхилення не повинно перевищувати 10% при середній масі менше 300 мг і 7,5% для капсул із середньою масою 300 мг і більше.

Однорідність вмісту. Проводиться згідно з методикою ДФУ (п. 2.9.6, с. 158). Препарат відповідає вимогам, якщо вміст не більше як в одній однодозовій одиниці виходить за межі 85 – 115% і в жодній одиниці не виходить за межі 75 – 125% від середнього вмісту в препараті.

Розпадання. Тверді й м’які капсули мають витримувати випробування на розпадання таблеток або капсул, метод якого наведений у ДФУ (п. 2.9.1, с.

151).

Розчинність. Випробування може бути проведене для підтвердження відповідного вивільнення діючої речовини або речовин одним із способів, описаних у статті ДФУ тест «Розчинення» для твердих дозованих форм (п. 2.9.3, с. 153 – 157). Якщо проводять випробування за показником «Розчинність», випробування на «Розпадання» не вимагається.

Упаковка і маркування. Капсули повинні випускатися в щільно закритій упаковці, яка захищає від дії вологи. Поверхня капсули може бути маркована. На упаковці зазначають назву всіх антимікробних консервантів, що входять до складу капсул.

Зберігання. Капсули необхідно зберігати в щільно закупорених контейнерах при температурі не вище 30°С або відповідно до вказівки нормативно-технічної документації на препарат.

Завдання на виконання

1. Приготувати мікрокапсули методом простої коацервації однієї з перерахованих речовин: масляний розчин вітаміну А, Е або Д2, левоміцетину.

Приготування коацервату желатину. В полімерний стакан наливають

50 мл підігрітого до 40°С 8%-ого розчину желатину і при перемішування зі швидкістю 150 – 200 об/хв додають по краплинах 35 – 38 мл 20%-ого розчину натрію сульфату. Коацерват, що утворився, витримують 30 хв.

Емульгування розчину вітаміну в коацерваті. До одержаного коацервата при постійному перемішуванні по краплинах додають 10 г масляного розчину вітаміну Е, D2, β-каротину тощо. На краплинах емульгованого масляного розчину відбувається повільне відкладання коацервату.

Охолодження системи. Для завершення формування оболонок мікрокапсул поступово знижують температуру робочого середовища протягом 15 – 20 хв до 30 – 33°С. До цього моменту формування оболонок завершується.

Як тільки температуру середовища знижено до 30°С, починається стадія желатинування оболонок. Після цього температуру починають різко знижувати до 6 – 8°С (в холодильнику) і витримують систему 20 хв.

Скляною паличкою наносять краплину одержаної суміші на предметне скло та спостерігають під мікроскопом розміри і будову мікрокапсул.

Промивання мікрокапсул від желатину, що не був витрачений на утворення коацервату, проводять на капроновому ситі дистильованою холодною водою до прозорості промивних вод.

Затвердіння оболонки мікрокапсул. Мікрокапсули, поміщені в хімічний стакан, обробляють під витяжною шафою ізопропіловим спиртом (три порції по 20 мл) при температурі розчину 6 – 7°С. Ізопропіловий спирт декантують в спеціальну ємність. Готовий продукт сушать у сушильній шафі при температурі не вище 45°С протягом 30 хв.

2.Скласти технологічну схему одержання мікрокапсул.

3.Оцінити якість одержаних мікрокапсул.

4.Оформити протокол заняття, зробити висновки до лабораторної

роботи.

Контрольні запитання

1.Охарактеризуйте капсули як лікарську форму.

2.Якими способами одержують капсули?

3.Чим відрізняється режим виробництва твердих і м’яких желатинових капсул?

4.У чому полягає схема одержання капсул методом пресування, крапельним методом, принципи їх здійснення?

5.Яка мета мікрокапсулювання лікарських препаратів?

6.Охарактеризуйте процес мікрокапсулювання. Форма, розмір і будова мікрокапсул.

7.Які плівкоутворювальні матеріали використовують для одержання оболонки мікрокапсул?

8.Якими способами досягається пролонгованість дії лікарської речовини в мікрокапсулах?

9.Одержані тверді роз’ємні желатинові капсули, стінки яких тонкі, крихкі та ламкі. На яких стадіях технологічного процесу допущені порушення, і які саме?