Лекція1

Введення в дисципліну

Технологія лікарських форм – наука про теоретичні основи і виробничі процеси переробки лікарських засобів у лікарські препарати шляхом надання їм певної лікарської форми.

Технологія – сукупність методів обробки, приготування, змінення стану, властивостей, форм сировини, матеріалів або напівфабрикатів, що здійснюються в процесі виробництва продукції.

У сучасне поняття «технологія» вкладають сукупність прийомів і способів одержання, обробки або переробки сировини, матеріалів, напівфабрикатів, виробів, здійснюваних з метою одержання готової фармацевтичної продукції. Слід зазначити, що в поняття «технологія» включають операції одержання, перероблення, дозування (фасування), транспортування, складування й зберігання вихідної сировини й готової продукції (тому що вони є складовою частиною виробничого процесу), а також технологічний контроль і науково обґрунтовану стандартизацію виробництва у вигляді технологічних регламентів, методів, правил, графіків і т.д.

Основні задачі фармацевтичної технології:

розроблення технологічних основ і методів виробництва нових лікарських субстанцій і препаратів;

удосконалення існуючих лікарських препаратів;

пошук, вивчення й використання у виробництві ліків нових допоміжних речовин;

вивчення стабільності й встановлення термінів придатності лікарських речовин, препаратів, напівфабрикатів й іншої продукції;

вивчення ефективності технологічного процесу, основними показниками якого є: питома витрата сировини, затрати енергії та праці на одиницю продукції; вихід і якість готової продукції; інтенсивність процесу; собівартість продукції.

Завдання фармацевтичної технології як науки – виявлення фізичних,

хімічних, механічних й інших закономірностей, а також найбільш ефективних економічних процесів з метою використання їх у виробництві ліків

Коротка історична довідка про технологічні аспекти виготовлення ліків

Виготовлення лікарських препаратів у стародавності (IV ст. до н.е. – середина І ст. н.е.)

УДавньому Єгипті й інших країнах Давнього Сходу засоби рослинного, тваринного й мінерального походження застосовували як в нативному вигляді, так і у різних лікарських формах. Основні прийоми виготовлення лікарських препаратів були подібні до прийомів приготування їжі: подрібнення, вимочування, відварювання, сушіння тощо. Із засобів тваринного походження застосовували мускус, зміїну отруту, жіноче молоко й молоко кіз, бичачу й риб’ячу жовч, мед, жири, мозок, печінку, кров й екскременти різних тварин. Принаймні в 55 з 900 рецептів папірусу Еберса (близько 1500 р. до н.е.) головним компонентом були випорожнення різних тварин, птахів і комах. «Ліки від надмірного крику для дітей: мак, а також кал мух, що знаходиться на стінах, доводиться до стану маси та віджимається й п’ється чотири дні». При бешиховому (рожа) запаленні втирали в шкіру випорожнення віслюків й жіночу сечу.

Утекстах медичних папірусів зустрічається велика кількість магічних формул, заклинань й обрядів, виконання яких повинне було супроводжувати виготовлення й застосування ліків. При нежиті автори папірусу Еберса рекомендували звернутися із заклинанням до Бога мудрості – Тету: «вылейся, насморк, сын насморка, который разламывает кости, который разрушает череп так, что заболевают все семь отверстий

вголове людей свиты Ра, которые с молитвой обращаются к Тэту. Смотри, я принес исцеляющее средство против тебя – молоко той, которая родила мальчика. Выходи на землю, сгний, сгний четырежды!»

Рідкі лікарські форми застосовувалися у вигляді розчинів, мікстур, відварів для внутрішнього й зовнішнього використання. Приклад рідкої лікарської форми з давньоєгипетської фармацевтичної практики: полину 1/3 дена (1 ден = 0,6 л), фініків 1/3 дена, пива 1/2 дена, тіста хлібного 1/3 дена, вина 1/3 дена, молока ослиць 1 дена. Прокип’ятити, процідити й приймати впродовж чотирьох днів.

Як м’які лікарські форми застосовувалися мазі, пасти, пластирі. Приклад мазі для покращення росту волосся: пазурі борзої собаки, квіти фінікової пальми, ратиці віслюка. Зварити в олії до готовності й потім розтерти.

Упапірусі Кахуна (2200 – 2100 або 1850 р. до н.е.) є пропис протизаплідного засобу, що містить листя акації, дрібно розтерті з фініками й медом. Сучасні дослідники говорять про раціональність цього пропису – акація містить камедь, що при розчиненні утворює молочну кислоту, яка є одним з основних компонентів сучасних протизаплідних засобів. Окремий розділ папірусу Еберса присвячений косметичним

засобам. У ньому наводяться прописи ліків для розгладження зморшок, видалення родимок, зміни кольору шкіри, фарбування волосся і брів, посилення росту волосся й навіть виправлення косоокості.

Мазі виготовляли на жировій основі, найчастіше на ланоліні. Ланолін одержували, з вовни овець, виконуючи при цьому ряд послідовних операцій – кип’ятіння, промивання суміші морською водою, фільтрування продукту, його відбілювання на сонці. Масла добували шляхом видавлювання їх з оливок, мигдалю, горіхів, плодів кунжуту. Ефірні масла добували із квітів за звичайної або підвищеної температури шляхом екстрагування. Так одержували, наприклад, трояндове масло.

Давньоєгипетські косметичні засоби мали високу стійкість, не подразнювали шкіру, а в ряді випадків мали протизапальну й фотозахисну дію.

Попередження хвороб у Давньому Китаї було зведено в ранг офіційної доктрини. «Мудрый, – говорилось в „Трактате о внутреннем", – лечит ту болезнь, которой еще нет в теле человека, потому что применять лекарства, когда болезнь уже началась, это все равно, что начинать копать колодец, когда человека уже мучает жажда, или ковать ор ужие когда противник уже начал бой. Разве это не слишком поздно?». Тому основна увага приділялася методам профілактики захворювань.

Лікарські препарати грецької фармації. У поемі Гомера «Іліада» описується легендарна троянська війна (1193 – 1184 рр. до н.е.), у якій брали участь лікарі на чолі з Асклепієм, до роду якого належить знаменитий лікар стародавності Гіппократ. Згодом греки оголосили Асклепія богом медицини. Його перша дочка Гігієйя (що означає «здоров’я») зображувалася як богиня здоров’я юною дівою, що тримає в лівій руці чашку, з якої п’є змія. Зображення змії й чаші згодом стало емблемою медицини й фармації, а від її імені походить слово гігієна. Друга дочка – Панацея («вселікуюча») уміла «від усіх хвороб» лікувати, згодом її ім’я стало застосовуватися до засобів, яким без підстави приписували лікувальну дію «від усіх хвороб».

Гіппократ – основоположник античної медицини й фармації. Своїми науковими дослідженнями Гіппократ і його школа підтримували матеріалістичну лінію в науці й фармації. Заслугою Гіппократа в історії медицини було звільнення її від впливу жрецької храмової медицини й визначення шляху її самостійного розвитку. Він надавав великого значення попередженню хвороб, питанням гігієни побуту й режиму харчування.

Як у країнах Давнього Сходу, так й в античній Греції як ліки застосовували речовини рослинного, тваринного й мінерального походження. Асортименти їх поступово збільшувався, були задіяні нові засоби, які ще дотепер зберігають своє значення: часник, цибуля, тмин, хрін, боби, м’ята, галун, глина (для аплікацій), вапно (для припікання) тощо. Широко застосовувалися проносні засоби (молоко віслиць, мед, кухонну сіль); потогінні – теплі напої; блювотні – мед, цибулю, оцет, теплу воду,

чемерицю білу; сечогінні – шпанські мушки, цибулю; наркотичні – листя й насіння маку й мандрагори тощо. Говорячи про ліки, Гіппократ зазначав: «Лекарства и их простые свойства, если таковы описаны, ты должен старательно удерживать в памяти. Из них ты должен усвоить себе все, что принадлежит болезни вообще, наконец, сколько и как они действуют при болезнях, потому что в этом начало, середина и конец узнавания лекарств».

Сполуки й способи приготування ліків, що наводяться у працях давньогрецьких лікарів, досить різноманітні. Поряд з короткими відомостями є докладні описи технології. За обсягом дозувалися іноді не тільки рідини, але й сипучі тверді речовини, причому досить приблизно: «величиною з п’ятку оленя», «з кісточку барана». Деякі давньогрецькі лікарські суміші важко віднести до певної лікарської форми. Характерно, що багато широкозастосовуваних засобів – мед, вино, масла, соки рослин – були «лікарськими препаратами» й одночасно розчинниками, зв’язувальними засобами, коригентами смаку й запаху, формотворними речовинами тощо.

Лікарські препарати римської фармації. Розвиток лікарської справи в Давньому Римі пов’язаний з «давньогрецькою фармацією». В I ст. н.е. давньоримський лікар Діоскорид Педаній у творі «Про лікарські засоби» описав всі відомі на той час ліки рослинного, тваринного й мінерального походження, згрупував понад 500 рослин за морфологічними ознаками.

В I ст. н.е. у Римі з’явилися енциклопедичні праці Авла Корнелія Цельса й Плінія Старшого, що містили відомості з медицини, у тому числі з приготування ліків.

Найвидатнішим лікарем Давнього Риму був Гален (131 – 201 р.), праці якого дуже вплинули на розвиток медицини й фармації у середні віки. Він узагальнив уявлення античної медицини у вигляді єдиного вчення. Гален написав близько 400 творів, з яких близько 200 – з медицини, у тому числі 17-томний трактат «Про користь частин тіла людського». Гален широко застосовував добування діючих речовин намочуванням, відстоюванням, тобто екстрагуванням з рослинних матеріалів. У ході приготування ліків він намагався звільнити їх від баластних речовин, приготувати препарати більш очищені, тобто такі, які, на його думку, містили «діючі речовини». З ім’ям Галену пов’язана назва «галенові препарати», тому що він узагальнив відомі до нього способи оброблення лікарських субстанцій і заперечив ствердження послідовників Гіппократа про те, що в природі ліки є в готовому вигляді й ніякого оброблення не потребують.

Необхідно відзначити, що першими джерелами медичної й фармацевтичної освіти були античні Греція й Рим, де із «родинних» лікарських шкіл утворювалися медичні, у яких поряд з медициною викладали фармацію, вивчали гербарій лікарських рослин, ботанічний атлас тощо.

Виготовлення лікарських препаратів у середні віки (V – XVII ст.) Вплив алхімії і ятрохімії

У період з IV ст. до початку XVI ст. фармація була тісно пов’язана з алхімією. Алхіміки переслідували фантастичні завдання – пошуки «філософського каменю», здатного перетворювати неблагородні метали на золото, і намагаючись відшукати «життєвий еліксир» – зцілювальний засіб від усіх хвороб, накопичували досвід дослідження речовин. Прилади й апарати для одержання ліків перейшли в середньовічну аптеку з лабораторії алхіміків. Перша аптека відкрилася у Багдаді в 754 р. Арабські алхіміки винайшли водяну баню, перегінний куб, описали операції плавлення, декантації, виварювання, дистиляції, сублімації, розчинення, коагуляції; одержали азотну й соляну кислоти, етанол, хлорне вапно. Перський вчений Абу Мансур аль Хараві Муваффат уперше в 975 р. описав застосування дистильованої води для фармацевтичних цілей.

Важливу роль у створенні раціональної фармації зіграли роботи середньоазіатських вчених, особливо Беруні й Ібн Сіни. Беруні в «Мінералогії» описав властивості й лікувальне застосування різних мінералів і металів, обґрунтовуючи хибність широко розповсюдженого уявлення про цілющі властивості дорогоцінних каменів. У цій праці Беруні навів цікаві відомості про добре відомий на Сході лікарський засіб «мумиë асиль», що на сьогодні знову привернув до себе увагу дослідників.

Інша праця Беруні «Фармакогнозія» («Китаб ас-сайдана») – великий багатомовний анотований словник лікарських засобів. «Сайдана,пишет Бируни, это знание простых лекарственных средств по их родам, видам и лучшим их формам, а также составление сложных лекарств по их записанным рецептам или согласно предписанию заслуживающего доверия и правильно действующего исследователя».

Найвідомішою книгою в історії медицини є «Канон лікарської науки» (1020 р.) Ібн Сіни (Авіцени). У п’ятій книзі «Канону» (Фармакопеї) він описав кашки, тер’яки, порошки, сиропи, відвари, пігулки й інші складні лікарські засоби. За сучасною термінологією – це лікарські форми й галенові препарати.

Виготовлення порошків включало стадії подрібнення, просівання, змішування. До складу порошку від лихоманки, бешихи й інших захворювань входили мускус, камфора, шафран, кардамон, червона троянда й інші (усього 12 компонентів). Лікувальні хлібці готували шляхом розчинення компонентів, розтирання нерозчинних інгредієнтів, змішування, формування й сушіння. При виготовленні відварів використовували як екстрагенти воду, вино, оцет. Відвари вважалися слабшими за пігулки й порошки, але сильнішими за настої.

В арсеналі ліків значне місце займали тер’яки (теріаки). Тер’як застосовувався при укусах змії, скорпіона, скаженої собаки, а також численних хворобах. У пропис тер’яка Андромаха, придворного лікаря

римського імператора Нерона, входили хлібці з гадюки, опій, боброва сеча тощо, усього 64 інгредієнти, не враховуючи меду й вина.

Як лікарські препарати використовувалися варення. Гіркі речовини застосовувалися зазвичай у вигляді пігулок. Від сучасних пігулок вони відрізнялися істотно меншим розміром і масою.

До складу мазей і пластирів входили в різних сполученнях свинцю оксид, сурма, «вбита ртуть», сода, галун, негашене вапно, камеді, смоли, опій, віск, озокерит, гусячий жир, ланолін, сало, варені яєчні жовтки тощо. У ступці або тазі подрібнювали тверді інгредієнти, просівали (іноді через шовкове сито), розплавляли віск і подібні речовини; всі компоненти ретельно перемішували.

У формі супозиторіїв застосовували суміш гірського воску з борошном, золу шкірки волоського горіха, суміш кропиви з миррою тощо.

Продовжуючи традиції Діоскоріда, Цельса, Галену й інших попередників, Ібн Сіна створив медичну й фармацевтичну енциклопедію, що впродовж століть була обов’язковим посібником у навчальних закладах багатьох країн.

Період із другої чверті XVI ст. до середини XVII ст. – час розквіту ятрохімії, тобто «лікарської хімії». Її засновником вважається лікар Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (1493 – 1541), що став популярним як Парацельс. Він висунув ідею приєднання хімії до «великої матері» − медицини, яку вважав універсальною наукою. Головне завдання хімії Парацельс виразив у безсмертних словах: «Я считаю химию необходимой, без нее не может быть знания медицины. Природа полна тайн и нужно уметь их раскрывать. Химик должен уметь из каждой вещи извлекать то, что приносит пользу людям. Долой ложных адептов нашей божественной науки, которые считают, что ее цель

– получение золота и серебра. Химия, которую они позорят и проституируют, имеет только одну цель: изготавливать лекарства, которые возвращают людям потерянное здоровье». Парацельс пов’язував виникнення хвороб з порушенням рівноваги в організмі трьох початків алхімії – ртуті, сірки й солі. Тому широко застосовував для лікування різні мінеральні речовини, у тому числі препарати ртуті, миш’яку й сурми, колоїдний розчин золота («золоту тинктуру»). Рівень знань того часу дозволяв ятрохімікам одержувати тільки екстракти, настоянки й еліксири.

В XVII ст. були здійснені перші спроби внутрішньовенних вливань лікарських засобів і переливання крові. Не маючи наукової основи, вони нерідко закінчувалися загибеллю хворого.

Виготовлення лікарських препаратів у середньовічній Русі

В 1581 р. у Москві була відкрита «царьова» аптека, а в 1673 р. – перша в Росії аптека для населення. Стан виготовлення ліків в XVI – XVII ст. характеризують травники, вертогради, зелейники й інші.

У другій половині XVII ст. були складені рукописні «фармакопеї», що містили прописи й способи виготовлення настоїв, екстрактів, настоянок, медичних масел, мазей, порошків й інших лікарських форм і препаратів.

В аптеках при дозуванні сильнодіючих засобів використовувалися «скалви» (ваги). Часто відсутні наважки заміняли монетами − «гривнями», «гривениками» або бобовими і ячмінними зернами.

Методом екстракції готували води, настоянки, настої, еліксири, есенції, спирти тощо. Лікарські настоянки виготовляли шляхом перегонки

вкубі. Як сировину використовували, головним чином, рослини, що містять ефірні масла й інші ароматичні речовини. Кількість видів рослин, з яких одержували деякі настоянки, було досить велике (до 28 найменувань), екстрагентами служили вино, горілка, етанол. Перед перегонкою проводили настоювання рослинної сировини безпосередньо

вкубі в теплому місці при помішуванні впродовж 1 – 15 діб. Після перегонки настоянки відстоювали.

Виготовлення лікарських препаратів у Новий час (1640 – 1917). Вплив перевороту в хімії й досягнень в галузі мікробіології

В XVII – XVIII ст. європейська медицина й фармація в результаті клінічних спостережень переконалися в марності й навіть шкідливості багатьох лікарських препаратів. Віденський клініцист Шкода писав „Ми можемо розпізнати, описати й зрозуміти хворобу, але ми не повинні навіть мріяти про можливість вплинути на неї будь-якими засобами”.

На початку XIX ст. вперше увінчалися успіхом численні, раніше безуспішні, спроби виділити з лікарських рослин їх діючі речовини хімічним способом. Ці відкриття сприяли матеріалістичному розумінню лікарської й токсичної дії, викликаної різними рослинами або екстрактами з них, що раніше приписувалося наявності в цих рослинах духовних «сил» та «початків». Розвиток методів біологічної валоризації дозволив точно дозувати препарати, виготовлені з рослинної сировини, навіть тоді коли діючі речовини не були виділені у хімічно чистому вигляді. Таким чином, вираз «точно, як в аптеці» вступив у свої права лише на початку XIX століття.

В XVIII ст. і початку XIX ст. активно проводилося дослідження органічних, у тому числі біологічних сполук. Шведський хімік і фармацевт Шеєль виділив й описав властивості багатьох природних органічних лікарських і допоміжних речовин (молочної, винної, лимонної, щавлевої, яблучної кислоти, гліцерину тощо). Французький хімік Шеверель дослідив будову рослинних і тваринних жирів, пояснив їх омилення, виділив різні жирні кислоти.

На способи одержання, стабілізацію й оцінювання якості лікарських засобів великий вплив зробив радикальний переворот, що відбувся у XIX ст. у хімії. В результаті досліджень Лавуазьє, Прістлі,

Бертолльє, Фуркруа й інших у хімії склалися нові наукові уявлення: остаточно був сформульований закон збереження матерії (маси), з’явилася хімічна номенклатура, виникли поняття «оксиген», «гідроген»; була розкрита природа горіння. На основі молекулярно-атомістичних уявлень у XIX ст., були проведені фундаментальні дослідження й сформульовані основні поняття загальної хімії.

Найбільшим досягненням хімії XIX ст. стало відкриття Д.І. Мендєлєєвим (1869) одного з основних законів природознавства – періодичного закону хімічних елементів і створення періодичної системи елементів.

У XIX ст. значними досягненнями технології лікарських форм є винайдення Уільямом Брокдоном таблеток (1843), впровадження французьким фармацевтом Лехабом твердих желатинових капсул (1846), використання як основи для мазей вазеліну (1873) і ланоліну (1875). Ланолін застосовувався ще в Давній Греції, але в середні віки він був забутий. Заслуга відродження застосування ланоліну належить німецькому фармакологу проф. О. Лібрайху.

Великий вплив на фармацевтичну технологію зробили досягнення мікробіології. Французький вчений Л. Пастер (1822 – 1895) та інші довели, що бродіння й гниття є наслідком життєдіяльності мікроорганізмів. Під впливом робіт Л. Пастера англійський хірург Д. Лістер запропонував спосіб оброблення ран від нагноєння за допомогою карболової кислоти в 1867. Наприкінці 80-х років XIX ст. метод Д. Лістера був доповнений фізичними способами стерилізації. Основними етапами в розвитку технології ін’єкційних розчинів є: впровадження методу стерилізації парою в апараті Коха (1885), результати вивчення голландського фізіолога Д. Хамбургера внутрішньовенного застосування гіпо- і гіпертонічних розчинів, також використання 0,9% розчину натрію хлориду як фізіологічного розчину (1885), пропозиція В. Беркефельда щодо стерилізації розчинів шляхом фільтрування крізь керамічні свічі

(1891) .

В 1916 р. лауреат Нобелівської премії австрійський фізико-хімік Р. Жігмонді виготовив мембранні фільтри з похідних целюлози.

Початок ХХ ст. та й до теперішнього дня – це ера надзвичайно важливих відкриттів як в галузі біології, мікробіології, медицини тощо, так і фармацевтичної науки. Тому розроблення певних лікарських препаратів, їх впровадження у виробництво – це історія кожного окремого підприємства.