БОЛЕЗНИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ
ПОНЯТИЕ О ПЕРИОДИЗАЦИИ И ЗАКОНОМЕРНОСТЯХ ПРОГЕНЕЗА И КИМАТОГЕНЕЗА
В понятие «пренатальная (антенатальная) патология» включаются все па- тологические процессы и состояния человеческого зародыша, начиная с опло- дотворения и кончая рождением ребенка. Пренатальный период человека исчис- ляется длительностью беременности — 280 днями, или 40 нед, по истечении ко- торых наступают роды.
Учение о внутриутробной патологии (уродствах и пороках развития) возникло очень давно. В арабской медицине XI, XII и XIII веков имелись уже подробные описания различных врожденных пороков. Амбруаз Паре (1510—1590) написал о них книгу. Однако научное изучение этого вопроса началось в начале XX века (Швальбе). При этом большинство исследователей считали, что основную роль в развитии врожденных пороков у человека играет наследственность. Большое значение для понимания влияния факторов внешней среды на формирование пороков развития имело открытие австралийского офтальмолога Грегга, который в 1951 г. опубликовал данные о зна- чении вируса краснухи (рубеолы) в возникновении множественных врожденных пороков развития у человека. Он показал, что при заболевании матери краснухой в первую треть беременности у 12% детей развиваются врожденные пороки и в 7,2% отмечается мертворожденпость, во вторую треть беременности — 3,9 и 4,6% соответственно, в последнюю треть беременности пороков развития у плода не возникает, а мертворожденность имеет место в 1,7% случаев. С этого момента сформиро- валось учение о возможности проявления пороков развития у человека, обусловленных воздействием экзогенных факторов, и подтвердились данные об основном значении времени воздействия этих факторов на развивающийся зародыш.
В настоящее время пренатальная патология человека выросла в проблему, имеющую не меньшее значение в медицине, чем проблема сердечно-сосудистых заболеваний, опухолей и психических болезней.
Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода — период прогенеза и период киматогенеза (от греч. kyema — зародыш) (рис. 291). Периоду прогенеза соответствует созревание гамет (яйцеклетки и сперматозоида) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет — гаметопатии. В зави- симости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произо- шла мутация, различают генные, хромосомные и геномные мутации. Наследст- венные болезни, в том .числе и пороки развития, могут быть следствием мутаций гамет родителей ребенка (спонтанные мутации) или его отдаленных предков (унаследованные мутации).
Период киматогенеза исчисляется с момента оплодотворения и обра- зования зиготы до родов и делится на три периода. Первый период — б л а с т о- ге н ез — продолжается с момента оплодотворения до 15-го дня беременности, когда идет дробление яйца, заканчивающееся выделением эмбрио- и трофобла- ста. Второй период — эмбриогенез — охватывает отрезок времени с 16-го по 75-й день беременности, когда осуществляется основной органогенез и обра-
537
зуются амнион и хорион. Третий период — фетогенез — продолжается с 76-го по 280-й день, когда идут дифференцировка и созревание тканей плода, а также образование плаценты, заканчивающиеся рождением плода. Период фе- тогенеза делят на ранний фетальныи (с 76-го по 180-й день), к концу которого незрелый плод приобретает жизнеспособность, и поздний фетальныи (со 181-го по 280-й день), когда завершается созревание плода с одновременным старе- нием плаценты. Патология всего периода киматогенеза называется киматопа- тией. Соответственно периодам киматогенеза различают: бластопатию, эмбриопатию, раннюю и позднюю фетопатии '.
Этиология. После открытия рубеолярной эмбриопатии расширились пред- ставления о влиянии экзогенных факторов, приводящем к киматопатиям. Это нашло-свое подтверждение в многочисленных экспериментальных исследова- ниях.
По современным данным, 20% пороков развития (основная патология пе- риода киматогенеза) связаны с генными мутациями, 10% — с хромосомными аберрациями, около 3—4% — с влиянием экзогенных факторов, более 60%- с невыясненной этиологией. Полагают, что в патологии зародыша преобладает мультифакторная этиология, т. е. комбинация наследственных и экзогенных факторов.
1 В узком смысле слова к бласто-, эмбрио- и фетопатиям относят лишь те болезни зародыша, которые обусловлены экзогенными факторами.
Кэкзогенным факторам, способным вызывать киматопатии у человека, относятся вирусы и некоторые другие микроорганизмы, а именно вирусы красну- хи, иммунодефицита человека (ВИЧ), кори, ветряной оспы, herpes simplex, гепатита, а также микоплазма, листерелла, трепонема, токсоплазма, реже — микобактерия теберкулеза и др. Кроме инфекционных агентов, киматопатии могут быть обусловлены влиянием лучевой энергии (у-лучи), ионизирующей радиации, некоторыми лекарственными препаратами — талидомидом, гидан- тоином, фенитоином, цитостатическими средствами, гормонами, витаминами (в частности, витамином D), хинином и др., алкоголем, гипоксией различного гене- за, эндокринными заболеваниями матери — сахарным диабетом, тиреотоксиче- ским зобом. Употребление во время беременности алкоголя приводит к развитию алкогольной эмбриофетопатии, характеризующейся общей гипоплазией, уме- ренной недоношенностью, микроцефалией, сочетающейся с птозом век, эпикан- том, микрогенией. Реже встречаются врожденные пороки сердца.
В настоящее время в связи с новыми методами лечения получили особое значение диабетические и тиреотоксические фето- и эмбриопатии. До лечения инсулином у женщин, страдающих сахарным диабетом, беременность наблюда- лась редко. В настоящее время способность к деторождению у этих женщин такая же, как и у здоровых. Однако у детей, матери которых больны сахарным диабетом, пороки развития отмечаются чаще. К так называемой диабетической эмбриопатии относятся пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, цен- тральной нервной и мочеполовой систем. Диабетическая фетопатия проявляет- ся в виде недоношенности или рождения гигантского плода кушингоидного вида. При повышенной и пониженной функциях щитовидной железы наблюдает- ся склонность к абортам и выкидышам. Среди пороков развития при тиреотокси- козах преобладают анэнцефалия, пороки сердца, гипотиреозы с умственной отсталостью — так нызываемые тиреотоксические эмбриофетопатии.
Патогенез. Механизм развития киматопатии в настоящее время широко изучается с помощью многих современных методов. Сложность изучения заклю- чается в том, что приходится иметь дело с двумя биологическими объектами — матерью и зародышем, связь между которыми осуществляется барьерным орга- ном — плацентой.
Первая закономерность, характерная для патологии внутриутроб- ного периода при любом патогенном воздействии,— обязательное искажение нормального хода развития зародыша. Поэтому для понимания патогенеза пренатальной патологии большое значение имеет изучение реактивности заро- дыша в разные периоды киматогенеза, так как основной жизненной функцией зародыша является беспрерывно идущий процесс морфогенеза. На процессах формообразования в первую очередь и сказывается влияние патогенных факто- ров.
Нарушение хода морфогенеза называется дизонтогенезом. Однако в разные периоды киматогенеза расстройства дизонтогенеза возникают на разных уров- нях — от грубых нарушений развития зародыша, не совместимых с жизнью на ранних его этапах, до изменения тонких ультраструктур клеток и тканей на поздних этапах. По мере созревания зародыша у него постепенно появляется способность реагировать на различные патогенные влияния не только наруше- нием морфогенеза, но и развитием реактивных патологических процессов — альтерацией, полной и неполной регенерацией тканей, воспалением, иммуно- морфологическими и компенсаторно-приспособительными сдвигами.
Второй закономерностью, характерной для патологии поздних пе- риодов киматогенеза, является сочетание нарушений морфогенеза с другими патологическими процессами, например пороков формирования сердца с гипер- плазией мезенхимальных тканей, пороков формирования головного мозга с на- личием некрозов, кровоизлияний и др.
Третьей закономерностью, определяющей патогенез любого из пе- риодов киматогенеза и имеющей большое значение в развитии того или иного патологического состояния зародыша, является время воздействия на него пато- генного агента.
Так, в период бластогенеза зародыш на любое воздействие отвечает нару- шением имплантации оплодотворенного яйца или развития эмбрио- и трофо- бласта. В период эмбриогенеза, когда осуществляется основной морфогенез внутренних органов и частей тела зародыша, почти любое повреждение приво- дит к развитию того или иного врожденного порока или к гибели эмбриона.
В период фетогенеза, когда осуществляется тканевая дифференцировка органов, почти любое повреждение ведет к развитию пороков на тканевом уровне.
По данным русских эмбриологов, пренатальная гибель зародыша чаще наблюдается в опре- деленные сроки его внутриутробной жизни. Для эмбриона млекопитающих и человека такими перио- дами особо высокой чувствительности к патогенным агентам являются имплантация оплодотворен- ного яйца в слизистую оболочку матки, что соответствует 14 дням внутриутробного развития, и пла- центация - начало формирования плаценты, что соответствует 3—6-й неделе внутриутробного раз- вития. Эти два периода наибольшей чувствительности зародыша к воздействию повреждающих агентов получили название первого и второго критических периодов.
Факторы, вызывающие пороки развития, получили название тератогенных (от греч. teratos — уродство). Оказалось, что различные тератогенные агенты могут привести к одному и тому же пороку развития в зависимости от времени воздействия на эмбрион; например, влияние лучевой энергии и хинина на 3-й не- деле внутриутробного развития приводит к нарушениям формирования нервной трубки зародыша.
Вместе с тем один и тот же тератогенный агент может вызвать разные поро- ки развития, воздействуя в различные сроки эмбриогенеза.
Известно, что при поражении эмбриона вирусом краснухи возникает рубеолярная эмбриопатия (синдром Грегга), которая заключается в пороках развития глаз, сердца, мозга, зубных зачатков и внутреннего уха. При этом пороки развития глаз (катаракта, микрофтальмия и др.) появляются в тех случаях, если мать переносит краснуху в последнюю декаду I месяца или в первые две декады II месяца беременности, пороки развития мозга (микроцефалия) — в течение всего II месяца, внутреннего уха — в третью декаду II месяца и в первую декаду III месяца беременности.
Для каждого органа существует определенный отрезок времени, в течение которого при воздействии тератогенного агента возникает порок развития этого органа. Этот отрезок времени получил название тератогенного терми- национного периода (от лат. teratos — уродство и terminus — предел, граница), т. е. предельного срока, в течение которого тератогенный фактор мо- жет вызвать врожденный порок (рис. 292). Пользуясь данными эмбриологии,
можно судить о сроках возникновения того или иного порока развития и соста- вить так называемые тератологические календари для пороков развития различ- ных органов. Как показывают данные экспериментальной тератологии, чем выше митотическая активность развивающихся тканей, тем чувствительнее они к воздействию тератогенного агента.
Однако необходимо учитывать, что повреждающий агент может обладать большим или меньшим сродством к тем или иным тканевым зачаткам, что обусловливает иногда некоторые специфические черты, характерные для опреде- ленного патогенного агента.
Так, с 1957 по 1964 г. в ФРГ и других странах мира имела место так называемая талидомид- пая катастрофа. Талидомид применялся в качестве успокаивающего (снотворного) средства. Оказалось, что малые дозы этого преперата опасны для человеческого эмбриона; на животных они не действуют. У многих женщин, принимавших талидомид на II месяце беременности, рождались дети с тяжелыми пороками развития конечностей — амелией, фокомелией. В 40% случаев пора- жались верхние конечности, в 10% — нижние, в 20% — верхние и нижние конечности, в 20% — конечности (верхние и нижние), органы слуха и зрения (данные 1961 и 1962 гг.). По данным 1964 г., в 45% случаев талидомидные эмбриопатии протекали с пороками развития внутренних органов. Из приведенного наблюдения видно, что талидомид имеет особый тропизм к разви- вающимся закладкам конечностей.
Кроме нарушений морфогенеза, удалось показать, что у эмбриона могут наблюдаться резорбция его некротизированных тканей, отек тканей, кровоиз- лияния и в конце эмбриогенеза даже неполная регенерация с образованием рубцов. Следует учитывать, что отмирание тканевых зачатков наблюдается и при нормальном ходе морфогенеза, например при слиянии отдельных зачатков, образовании полостей в них, разрывах мембран (глоточной, клоакальной) и др. Однако по объему и характеру процесс физиологического отмирания клеток отличается от некрозов в условиях патологии, он не сопровождается рубцева- нием, а главное не приводит к нарушению процессов формирования. Обширные некрозы тканей эмбриона с рубцеванием появляются, вероятно, при эмбриопа- тиях, обусловленных действием экзогенных агентов. При генотипических поро- ках развития значительной альтерации зачатков органов не бывает, а имеется лишь задержка процессов дифференцировки зачатков.
В подавляющем большинстве случаев морфология сложившегося порока развития неспецифична. Поэтому отличить по внешнему виду генотипический порок от фенокопии невозможно. Основным проявлением патологии эмбриона- льного периода является дизонтогенез в виде врожденных пороков разви- тия органов или частей тела зародыша.
Кфетальному периоду основной органогенез заканчивается и происхо- дят дальнейший рост и дифференцировки тканей плода.
В раннем фетальном периоде еще продолжается органогенез полушарий большого мозга и центрального органа иммуногенеза — вилочковой железы, поэтому в этом периоде могут возникать пороки развития головного мозга и задержка созревания тканей тимуса.
Кроме дизонтогенеза, у плода иногда встречаются и другие патологические процессы, так как его реактивные возможности по сравнению с эмбрионом возрастают. У плода наблюдаются альтеративные изменения, редуцированное воспаление (см. Воспаление), иммуноморфологические изменения (см. Иммуно- патологические процессы), расстройства крово- и лимфообращения, гиперпла- зия и регенерация. Поэтому в фетальном периоде наблюдаются болезни, сход- ные с болезнями внеутробного периода. Для болезней плода — фетопатий - характерны следующие особенности.
1 Фенокопия — порок развития, возникающий под влиянием экзогенных агентов, морфологи- чески идентичный генотипическому пороку.
541
Любая болезненная форма в плодном периоде сочетается с нарушением онтогенеза, но на тканевом уровне. При этом могут быть или неправильные соотношения тканей органов, или задержка их созревания. Например, при megaduadenum, megacolon имеется избыточное развитие мышечной ткани в стенке кишки при отсутствии в ней достаточно развитых нервных приборов; наблюдается задержка созревания почек с обилием зародышевого типа клубоч- ков (рис. 293) и т. д.
При инфекционных фетопатиях всегда отмечается генерализованное повреждение тканей и органов плода. Типично наличие множественных очагов преимущественно альтеративного воспаления в паренхиматозных органах или генерализованного гранулематоза (например, при врожденном сифилисе, листериозе).
Как правило, развивается выраженный геморрагический синдром с пете- хиальными сыпями на коже, слизистых оболочках, с кровоизлияниями во внут- ренних органах.
Наблюдаются задержка инволюции и избыточная пролиферация клеток в очагах экстрамедуллярного кроветворения с появлением их вне факультативно кроветзорных органов. У зрелого здорового плода к моменту родов очаги экст- рамедуллярного кроветворения редуцируются.
Процессы гипертрофии и регенерации идут с преобладанием гиперплазии мезенхимальных тканей, что приводит к избыточному развитию соединительной ткани (например, в мочевыводящих путях при megaureter с одновременной убылью мышечных волокон; при муковисцидозе — в поджелудочной железе; при фиброэластозе сердца — с избыточным развитием эластической и фиброз- ной тканей в эндокарде и т. д.).
Патогенез перечисленных особенностей болезней плода тесно связан со структурой и функциональной незрелостью его тканей и органов, регулирующих их функции.
Поэтому перечисленные особенности болезней фетального периода застав- ляют выделить их по сравнению с болезнями внеутробного периода в особую группу фетопатий.
БОЛЕЗНИ ПРОГЕНЕЗА И КИМАТОГЕНЕЗА
ГАМЕТОПАТИИ
Гаметопатии — это патология гамет. К ним относятся любые повреждения яйцеклетки и сперматозоида во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждения мужской и женской гаметы: мутации генов и возникновение наследственных болезней и наследствен- ных пороков развития, хромосомные аберрации с возникновением чаще не наследуемых хромосомных болезней, геномные мутации — изменения числа хромосом гаметы, обычно приводящие к самопроизвольному аборту или хромо- сомной болезни. Кроме того, необходимо учитывать, что тяжелые повреждения не только ядра, но и цитоплазмы гаметы становятся источником их гибели с раз- витием стерильности и бесплодия или спонтанных абортов и выкидышей. Из этого следует, что гаметопатии являются одним из факторов внутриутробной летальности, не поддающейся пока точной регистрации.
При повреждении ядра гаметы могут происходить изменения генетического аппарата. Изменения генов, их мутации приводят к закреплению этих изменений в последующих клеточных генерациях. Следует учитывать, что гаметы являются носителями генов, унаследованных ими от всех отдаленных предков. Поэтому в понятие гаметопатии входит поражение не только гамет родителей, но и более отдаленных предков пробанда. Гамета с дефектом гена или генов может стать
источником наследственных пороков развития или заболеваний, проявля- ющихся на разных этапах внутриутробного и внеутробного развития.
Генные пороки и болезни могут наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно- доминантному типам или мутантный ген может быть сцеплен с половой Х-хромосомой. При аутосомно-рецессивном типе наследования у пробанда возникает порок только в том случае, если мутантный ген был получен и от отца, и от матери. Родители пробанда сами могут быть здоровы, являясь лишь гетерозиготными носителями мутантного гена. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген передается от отца или от матери, которые сами страдают аналогичным пороком.
Пороки, гены которых локализованы в Х-хромосоме, в свою очередь могут наследоваться по рецессивному или доминантному типу. Пороки, сцепленные с Х-хромосомой, передающиеся по рецессивному типу, наблюдаются, как правило, у мальчиков, так как единственная у них Х-хромосома является пораженной. Мутантный ген передает мать, не являющаяся больной. Очень редко носительницей порока может быть девочка. Это бывает в том случае, если отец являлся больным, а мать — носительницей мутантного гена.
Кроме локального поражения генетического аппарата ядра гаметы вслед- ствие мутации генов, в период гаметогенеза может появляться мутация хромо- сом в виде изменений их числа и структуры. Мутации хромосом получили название хромосомных аберраций. Хромосомные аберрации возникают чаще всего в момент редукционного деления гамет. Их следствием являются хромо- сомные болезни, которые, однако, в большинстве случаев не наследуются, так как их носители чаще умирают в детстве или являются бесплодными.
Типичными примерами хромосомных болезней являются болезнь Дауна (трисомия по 21-й паре аутосом), синдром Патау (трисомия по 13—15-й паре аутосом), синдром Шерешевского — Тернера (моносомия половой хромо- сомы — 45 ХО) и др.
Болезнь Дауна, наблюдающаяся у новорожденных в соотношении 1:600, 1:700, встречается наиболее часто. Клинически у детей с рождения отме- чается выраженная задержка умственного и физического развития. Больные имеют типичный внешний вид: косой разрез глаз, западающая спинка носа, высокое небо, низкое расположение маленьких ушных раковин, выраженная гипотония мышц. Дети умирают чаще от интеркуррентных заболеваний. У боль- шинства из них обнаруживаются пороки развития сердца и магистральных сосу- дов (тетрада Фалло и др.), реже — пороки развития пищеварительной и мочепо-
ловой систем. У этих детей отмечаются недоразвитие полушарий большого мозга, особенно лобных его долей с задержкой дифференцировки нейронов, нарушения процессов миелинизации, архитектоники кровеносных сосудов мозга. Синдром Патау у новорожденных и мертворожденных встречается с час- тотой 1 на 5149 рождений. Характерны выраженная общая гипоплазия, анома- лии черепа и лица: низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшее пере- носье, широкое основание носа, гипотелоризм, «дефекты скальпа», низко рас- положенные деформированные ушные раковины, типичные расщелины верхней губы и неба. Отмечаются полидактилия и флексорное положение кистей, микро- фтальмия, колобома и помутнение роговицы. Со стороны головного мозга отмечаются микроцефалия, аринэнцефалия (отсутствие обонятельного мозга), аплазия или гипоплазия червя мозжечка и др. Отмечаются также врожденные пороки сердца, органов пищеварения, мочевой системы и др. Дети нежизнеспо- собны.