ТЕМА: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ЭРИТРОЦИТОВ

Патофизиологические и клинические изменения в системе эритрона имеют крайне важное значение. Прежде всего это обьясняется жизненно необходимыми физиологическими фнукциями, которые выполняет кровь. Помимо известных, и уже изученных Вами, функций по транспорту пластических и энергетических субстратов, дыхательной функции и т.д., интеграция системы кроветворения и иммунной системы является по сути определяющей в становлении и упрочении гомеостаза. Учитывая, что исследование крови является рутинной методикой, и в то же самое время крайне информативной, разбираться в основных вопросах функционирования эритрона, и не только его, должен каждый врач. На наших занятиях мы уже упоминали о иммунологической отягощенности многих заболеваний. Это не является исключением и для крови. Рассмотрение иммунопатогенеза заболеваний крови будет являться для Вас базой в познании действия тех лекарственных препаратов, которые Вы будете изучать на кафедре фармакологии и клинической фармакологии.

Кровь является внутренней средой организма и выполняет множество функций. Она состоит из форменных элементов (42-45%) и плазмы (55-58%); такое соотношение называется ГЕМАТОКРИТОМ. Напоминаем, что в эритрон входят три субсистемы, тесно между собой взаимосвязанные:

1. Система эритропоэза - костный мозг;

2. Система разрушения, или эритродиереза (селезенка, костный мозг, печень, система мононуклеарных фагоцитов. Это мофрологический субстрат разрушения. Не последнюю роль будет играть и программируемая гибель клеток - эритроцитов - АПОПТОЗ);

3. Система циркуляции - микро-и макроциркуляторное русло.

КРОВЕТВОРЕНИЕ начинается во внутриутробном периоде с 20 дня жизни плода.

1. Мезодермальный этап кроветворения. Клетки крови образуются внутрисосудисто в желточном мешке. Этот период заканчивается к 4 мес.

Образующиеся примитивные клетки получили название эритробластов (мегалобластов), впоследствии превращающиеся в мегалоциты. Они содержат фетальный гемоглобин (HbF).

2. Гепатолиенальный период кроветворения начинается с пятой недели и продолжается до 5 мес. Здесь большая роль принадлежит селезенке. Этот тип кроветворения относится к нормобластическому (эритроциты содержат HbF).

3. Вытесняет гепатолиенальный  период  миелоидный  (костно-мозго-

вой),  начиная с пятого мес внутриутробного развития. Эритроциты также

содержат HbF, но к моменту рождения HbA уже занимает 50% обьема нормоцита.

Родоначальной клеткой кроветворения является стволовая полипотентная клетка, которая путем асимметричного митоза дает потомство полипотентных клеток, получивших наименование колониеобразующих единиц бластов (КОЕ), КОЕ-гранулоцитарно-эритроцитарно-мкакрофагально-мегакариоцитарной клетки и, наконец, клетки - предшественницы отдельных классов гемопоэза -

- эритроидного -

- миелоидного - УНИПОТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

- моноцитарного -

- мегакариоцитарного -

Класс унипотентных клеток эритроидного ряда представлен двумя типами единиц:

зрелая и незрелая формы колониеобразующая единица

БОЕ-Э эритроцитов (КОЕ-Э)

Типа клеток обладают высокой чувствительностью к эритропоэтинам, под действием которых образуется зрелая форма гемоглобина.

Ген человеческого эритропоэтина (ЭП) кодирует 193 аминокислоты на хромосоме 7. В последующем из основной последовательности удаляются

27 аминокислот и терминальный аргинин, и гликопротеин, состоящий из 165 аминокислотт, секретируется в плазму. ЭП имеет массу 30 4000 и содержит 39% углеводов. Он имеет 4 места гликозилирования на молекуле, что чрезвычайно важно для биологической активности молекулы in vivo. ЭП существует в альфа- и бета-форме, которые различаются только по количеству углеводов.

При использовании современных иммунологических методов было показано, что мРНК для ЭП обнаруживается в интерстициальных клетках между канальцами и перитубулярными капиллярами. Эти клетки являются перицитами, имеющими узкий ободок цитоплазмы. Под влиянием эритропоэтина за одну неделю число клеток КОЕ-Э увеличивается с 8 до 49, а БОЕ-Э даже до 250 клеток, правда, в присутствии остальных стимуляторов эритропоэза. Кроме того, ускоряется деление, созревание и выход ретикулоцитов и эритроцитов в кровеносное русло. Стимулятором образования эритропоэтина является гипоксия. Так, в нормальных физиологических условиях содержание эритропоэтинов в крови составляет 0,01-0,08 МЕ/мл, а при гипоксии их концентрация возрастает в тысячи раз, в том числе и в условиях сниженного показателя гематокрита.

Реализация биологического действия ЭП осуществляется через системы циклических нуклеотидов (см. схему).

Помимо особой роли эритропоэтинов, исследователи, занимающиеся данной проблемой, придают значение и тромбопоэтину, трем различным миелоидным колониестимулирующим факторам ( гранулоцит-моноцитарный-, гранулоцит- и моноцит-колониестимулирующий фактор) в гранулоцитарно-моноцитарной линии и интерлейкины (ИЛ).

Нами перечислены оснополагающие факторы микроокружения. Большая роль принадлежит и нейрогуморальной регуляции.

Для образования гемоглобина необходимо -

ЖЕЛЕЗО - суточная потребность 20-25 мг, а депо железа составляет 1-1,5 г;

Для синтеза нуклеиновых кислот -

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА - сут. потребность 100-200 мкг;

Для всасывания железа -

Аскорбиновая кислота (витамин С) - 50-100 мг;

Для синтеза гема -

Витамин B6 - 2-3 мг;

Для образования стромы эритроцита -

Витамин B2 - 2-4 vu;

Для антиоксидантной защиты фосфолипидов мембран - витамин E;

Для синтеза фосфолипидов мембран - пантотеновая и никотиновая кислоты.

Крайне важное значение среди микроэлементов имеют медь, никель, кобальт, цинк, селен.

Симпатическая нервная сисмтема стимулирует, а парасимпатическая - тормозит эритропоэз.

Особенно выраженное влияние на кроветворение оказывает гипоталамус, реализующий свое действие через адепогипофиз. Подавляющее большинство гонадотропинов, а также гормоны надпочечников, щитовидной железы и мужских половых жеелех усиливают, а женских половых желез - угнетают эритропоэз.

У здорового человека в периферической крови находятся только эритроциты и ретикулоциты. При патологии возможно появление нескольких вариантов клеток эритроидного ряда -

1. Появление или увеличение клеток физиологической регенерации;

2. Появление клеток патологической регенерации;

3. Появление дегенеративных форм эритроцитов.

(См. таблицы)

При патологии гематологи и врачи-лаборанты встречаются со следующими нарушениями:

1. Изменение количества эритроцитов в единице обьема;

2. Качетственные изменения эритроцитов;

3. Изменение содержания гемоглобина.

Две последние категории нарушений сочетаются в первой. Количественные изменения эритроцитов могут выражаться или с их увеличением - ЭРИТРОЦИТОЗ, или их уменьшением - ЭРИТРОПЕНИЯ. Эритропения, сопровождаемая падением концентрации гемоглобина и сочетающаяся с качественными изменениями эритроцитов, называется АНЕМИЕЙ.

ЭРИТРОЦИТОЗЫ

Состояние, характеризующееся увеличением количества эритроцитов в периферической крови выше 5х1012 л. Среди эритроцитозов выделяют физиологические и патологические. Тот и другой могут быть абсолютным и относительным (например, абсолютный физиологический эритроцитоз встречается в высокогорных условиях (стимуляция эритропоэза эритропоэтинами,

которые вырабатываются под влиянием гипоксии высокогорья).

Патологические эритроцитозы

Выделяют следующие формы:

I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:

1. ЭРИТРЕМИЯ (истинная полицитемия, болезнь Вакеза);

2. Семейные (наследуемые) эритроцитозы.

II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:

1. Абсолютные (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное

русло);

2. Относительные:

а) гемоконцентрационные (гиповолемические);

б) перераспределительные.

Первичные эритроцитозы

К ним относят ряд семейнонаследуемых заболеваний с неизвестной этиологией. Эритремия - это по сути хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухолевого процесса неограниченной пролиферацией трансформированной опухолевой клетки при сохранившейся способности дифференцировки по трем росткам, но преимущественно по эритроидному. Показатель заболеваемости болезнью Вакеза составляет около 1 на 100 000 населения. Имеются сведения о наследственной предрасположенности.

Причинами эритремий являются канцерогенные факторы различного характера - физические, химические и биологические, а условиями реализации их действия - снижение активности АНТИБЛАСТОМНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА (в частности, антиканцерогенной, антитрансформационной и антицеллюлярной подсистем).

В основе механизмов развития эритроцитоза при истинной полицитемии лежит нерегулируемая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза, в результате чего наряду с ростом эритрокариоцитов наблюдается гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия). Усиление миелопролиферативных процессов отмечается не только в костном мозге, но и селезенке и др. органах, где встречаются клетки гемопоэтической ткани. О моноклоновом происхождении миелопролиферации при эритремии свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (но не в лимфоцитах) однотипного дефекта хромосом (структурная аберрация, анеуплоидия и т.д.) или ферментов одного типа.

Проявления

В костном мозге плоских и трубчатых костей (как и в печени и селезенке) наблюдаются признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток вплоть до тотальной гиперплазии трех ростков с полным вытеснением жировой ткани, ускорение обмена в них железа, низкая резистентность эритроидных клеток к факторам гемолиза и снижение уровня эритропоэтина в плазме. На поздних стадиях болезни наблюдается так называемый постэритремический миелофиброз с исходом в анемию и тромбоцитопению из-за сокращения "плацдарма" эритропоэза.

В периферической крови наблюдается эритроцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз, нейтрофилез с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов, базофилия, моноцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдается артериальная гипертензия (вследствие гиперволемии, роста периферического сопротивления и активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон-АДГ), в различных органах и тканях - расстройства органно-тканевого кровотока - из-за ишемии, венозной гиперемии, стаза, интраваскулярного нарушения

микроциркуляции вследствие замедления кровотока в сосудах МЦР и тромбообразования), нарушения в свертывающей и противосвертывающей системах.

Что касается ВТОРИЧНЫХ ЭРИТРОЦИТОЗОВ, то они являются симптомами того или иного заболевания.

Так же как и первичные, эти формы могут быть абсолютными и относительными.

Непосредственной причиной абсолютных эритроцитозов является повышенное образование эритропоэтина почечной тканью, что может отмечаться при следующих состояниях:

1. Хроническая экзогенная и эндогенная гипоксия.

2. Локальная ишемия почки (почек), реже - печени.

3. Опухоли из популяции клеток-продуцентов эритропоэтинов.

4. Гипепродукция АКТГ, ТТГ, СТГ.

5. Активация симпатического отдела ВНС.

6. Дефект глобина в молекуле гемоглобина.

7. Дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.

Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками активации пролиферативных процессов красного ростка костного мозга. Изменения в периферической крови такие же, как и при остальных эритроцитозах, за исключением увеличения числа лейкоцитов, тромбоцитов и особенно ретикулоцитов выше нормы (последних более 2%).

Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице обьема крови без признаков активации пролиферации клеток эритрона в костном мозге и без повышенияч их абсолюного числа в периферической крови. Как правило, это отмечается:

1. при потере организмом жидкости - профузная диарея, рвота и т.д.;

2. при стресс-реакции (гиперкатехоламинемия).

Основная информация по различным классам АНЕМИЙ приведена в лекционном материале. В данном методическом пособии приведены материалы, необходимые для облее углубленного понимания лекции и недостаточноосвещенные в ней.

К материалу о гемолитических анемиях

Гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдедидрогеназы

Данная анемия назывется также ЛЕКАРСТВЕННОЙ, так ка гемолиз эритроцитов при этом заболевании провоцируется приемом лекарственных препаратов (или некоторых растительных продуктов) с ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ.

Заболевание наследуется по кодоминантному типу, сцеплено с X-хромосомой, то есть подобно гемофилии клинически выраженно проявляется преимущественно у мужчин, а у женщин яркая картина болезни наблюдается только в случае гомозиготности.

Эта анемия наиболее часто встречается у жителей "малярийного пояса" жарких стран или среди мигрантов из них, что связано с несколько повышенной резистентностью эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, к Plasmodium falciparum - возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно из заболеваний становится средством своеобразной защиты по отношнению к другому, более тяжелому.

Роль Г-6-ФД для эритроцитов сводится к ее участию в ГЛЮТАТИОНОВОМ ЦИКЛЕ.

Глютатион - это наиболее распространенное вещество серусодержащее вещество клетки. Его концентрация может достигать около 5 мМ в соматических клетках, где он может служить своеобразной сульфгидрильной буферной системой.

Поставщиком водорода для восстановления Г-SH является воссстановленный НАДФ-H2, а его образование из НАДФ происходит при участии Г-6-ФД.

Недостаток Г-6-ФД ведет к снижению в эритроците количества восстановленного глютатиона и потому - к повышенной уязвимости его к окисляющим воздействиям. Кроме того, глютатион является коэнзимом для некоторых реакций в синтезе простагландинов, действует как субстрат для синтеза лейкотриенов и как восстановитель поврежденных антиоксидантов. Большое значение придается глютатиону в обезвреживании различных ксенобиотиков (такое соединение называют меркаптуровой кислотой).

Какова генетическая природа серповидноклеточной анемии?

Серповидноклеточную анемию вызывает наследуемая мутация HbA при которой глютаминовая кислота в положении 6 бетта-цепи глобина заменена на валин. Это расстройство наследуется аутосомно, так как ген, контролирующий синтез бетта-цепи глобина, локализуется в хромосоме 11. Лица, гетерозиготные по гену HbS, являются бесимптомными носителями СКА; говорят, что они несут признак серповидноклеточности. Гомозиготность по этому гену вызывает серповидноклеточную анемию. Другие распространенные формы серповидноклеточной болезни наблюдаются у лиц с сочетанием гетерозиготности по гену HbS и еще одной аномалии бетта-цепи глобина (HbC) или бетта-талассемии.

ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

К характеристике апластических и гипопластических анемий

Эти формы анемий относятся к дизэритропоэтическим анемиям (ДЭА), развивающимся в результате нарушения пролиферации стволовых клеток.

По происхождению гипо-и апластические ДЭА могут быть наследственными и приобретенными. Приобретенные ДЭА развиваются в результате действия -

1. физических факторов (например, ионизирующего излучения).

2. химических факторов )чаще всего, лекарственных препаратов - антибиотиков, сульфаниламидов, транквилизаторов, цитостатиков и др.).

3. биологических факторов (гл.обр. вирусов, вызывающих гепатит, инфекционный мононуклеоз и др.)

Патогенез.

Ионизирующее излучение вызывает гипоплазию костного мозга.

Химические и биологические факторы реализуют свое действие по нескольким механизмам:

а) нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка в стволовых клетках;

б) нарушают клеточное и/или физико-химическое микроокружение стволовых клеток, обуславливающих расстройства механизма их пролиферации;

в) вызывают повреждение и гибель стволовых клеток в связи с образованием иммунных (цитотоксических) лимфоцитов и/или антител.

Любой из вышеуказанных механизмов (или их комбинация) обусловливает нарушение пролиферации и/или гибель столовых клеток, включая клетки эритроидного ряда, что ведет к гипо- и апластическим анемиям.

Из наследственных ДЭА отмечаем анемию Фанкони.  Причина -  дефект

гемопоэтической клетки.  Патогенез - нарушение процессов репарации ДНК

стволовых клеток, для которых характерна повышенная мутабельность.

Проявления ДЭА. В костном мозге уменьшается количество ядерных клеток миелоидного ряда, в т.ч. эритрокариоцитов, увеличивается число лимфоидных клеток и содержание железа. В периферической крови может регистрироваться панцитопения. Содержание Hb снижено, падает количество ретикулоцитов, анизоцитоз (чаще макроцитоз).

ЗАМЕЧАНИЯ ПО МЕГАЛОБЛАСТНОЙ АНЕМИИ

Почему недостаточное функционирование поджелудочной железы приводит в результате к мальабсобции (синдром  недостаточного  всасывания) кобаламина?

Ферменты поджелудочной железы, особенно трипсин и химотрипсин, необходимы для расщепления слюной и желудочным соком кобаламин-связующего белка R-типа. Этот кобаламин-связывающий белок прочно соединяется с кобаламином и не участвует во всасывании (и фактически будет ингбирировать всасывание). Причина существования этого белка в настоящее время неизвестна. Когда кобаламин поступает с пищей, он сразу связывается с кобаламин-связывающим белком R-типа в желудке, тогда как внутренний фактор может отсутствовать или быть в небольшом количестве. Когда эти два белка поступают в двенадцатиперстную кишку, белок R-типа расщепляется ферментами поджелудочной железы, тогда как внутренний фактор остается интактным. Связывание кобаламина с белком R-типа осблабляется и кобаламин перемещается от белка R-типа к внутреннему фактору, необходимому для его всасывания. При недостаточном функционировании поджелудочной железы этот транспорт не осуществляется из-за того, что расщепления белка R-типа не происходит.

Сколько времени требуется для того, чтобы развился дефицит кобаламина при отсутствии его в пище?

Даже у истинных вегетарианцев, когда кобаламин исключен из диеты, дефицит его воспроизводится с трудом. Если весь кобаламин убрать из диеты, для индивида потребуется примерно 12 лет, чтобы у него развился дефицит кобаламина, потому что его запасы (преимущественно в печени) высоки.

По каким клиническим признакам можно различить дефицит фолата и дефицит кобаламина?

Клинические проявления дефицита фолатов и кобаламина очень похожи. Основным отличием является то, что у больных с дефицитом фолата не развивается поражение задних столбов спинного мозга или паралич, хотя у них могут быть явления депрессии или психоза.

ЗАМЕЧАНИЯ ПО ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ

Какие мы можем использовать тесты для диагностики железодефицитных состояний?

Существует множество тестов, но каждый из них имеет свои недостатки.

СЭП - свободный эритроцитарный протопорфирин -

его уровень нормален при талассемии, но увеличивается при ЖДА и анемиях на почве хронических заболеваний;

СЫВОРОТОЧНЫЙ ФЕРРИТИН - очень точный индикатор резервных запасов железа. Он содержит примерно 15-20% общего запаса железа в организме взрослого человека. Определяется почти во всех тканях, особенно высока его концентрация и синтетическая способность в печени, селезенке и костном мозге. Ферритин имеет молекулярную массу 440 000 D. Белок в свободном от железа виде назывеется апоферритином. Ферритин состоит из белковой оболочки, которая окружает ядро трехвалентного железа в виде комплексов окиси и фосфата железа. Каждая молекула апоферритина может сорбировать до 5000 атомов железа, однако большинство молекул ферритина содержат от 1000 до 3000 атомов железа.

ОБЩАЯ ЖЕЛЕЗОСВЯЗЫВАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ СЫВОРОТКИ -

у лиц с дефицитом железа высока.  Наиболее часто используется для косвенной оценки концентрации трансферрина.