Тимин_О_А_Лекции_по_общей_биохимии

Гормоны

290

Механизмдействия

Взависимостиотрецептора:

1. Аденилатцмеханизмклазный

:

o

призадействовании

α2-адренорецепаденингибла,тцоровируетсяклаза

o

призадействовании

β1- и β2-адренорецептороваденилатциклаза

активируется.

2. Кальций-фосфолипидный механизмпривозбуждении

α1-адренорецепторов.

н-

Конечныйэффектгормзависитотпреоблновтипрецептанаданияклеткеоров

центгорвкрациим. онави

Миэффектышени

α1-адренорецепторов (печень,

Привозбуждении

сердечно-сосудистаямочеполовая

и-

стемы):

o

активациягликогенолиза,

o

сокращениегладкихмышцкровенсосудовимочеполовойсныхсистемы.

Привозбуждении

α2-адренорецепторов (жироваяткань,поджел,почки):удочнаяеза

o

подавленсекрециилипол, инсулза на

,секрецииренина.

o

Привозбуждении

β1-адренорецепторов (естьвовсехтканях):

активациялиполиза,

o

увелсичалычениесокращенийтотымиокарда.

o

Привозбуждении

β2-адренорецепторов (естьвовсехтканях)

:

стимуляциягликогеновпеченимышцах, люкониза

еогенезавпечени,

o

рассгламышцблениедкихбронхов,кровенсосудов,м сныхчеполовойсистемы

желудочно-кишечноготракта.

Вжировой

ткани α2-адренвозбуждаютсярецепторыприн концентрацияхзких

адреналина – врезультснижаетсялиполиз.Притевысоких

онцентрацияхадр

е-

налстимулируютсяна

β1- β2- β3-адренорецепторыилиполизактивирует

ся.

Вцеломкатехоламиныотвечзаре даптациикцииютострымстрессам

– "борьбаили

бегство":

o

продукцияжирныхкислотдлямышечнойактивности,

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

291

o

гипергликемиядля

повышенияустойчивостиЦНС,

o

снижениеанаболичепроцесчерезуменьшинсулескиховекрец. иина

Болеетчадаптациятливопрослежфизиологическихрева: етсякциях

o

мозг – усилениекровотокастимуобменагл,юкозыяция

o

сердечно-сосудистаясистема

– увелсичалычениесокращенийтотымиокарда,

o

легкие – расширениебронхов,улучшениевентиляциипотребкис, ородаения

o

мышцы – стимуляциягликогенолиза,усилениесократимости,

o

печень – увеличениепродукцииглюкозызасчглюконеогенезатигликогенолиза,

o

жироваяткань

– усилениелиполиза,

o

кожа – снижениекровотока,

o

лимфоиднаяткань

– активацияпротеолиза.

Патология

Гиперфункция

феохромоцитома.Еедиагностируют

Опухольмозговоговеществанадпочечников

толькопослепр гипертензииявлениялечатудалениемо

пухоли.

Г Л Ю К А Г О Н

Миэффектышени

Жироваяткань

Повышаетактивностьвнутриклеточнойгормон

-чувствительнойТАГ

-липазы,соо

т-

вет,стимулируетвеннолип. лиз

Печень

o

активацияглюконеогенезагликогенолиза,

o

засчетповышенногопоступленияжирныхкислотизжировойтканиусиливаеткет

о-

генез.

Патология

Гиперфункция

Глюкагонома – редковстречающеесяновообразованиеизг

руппынейроэндокринных

опухолей.Убольныхот

мечаетсягипергликпоражкожислемоболочекнзистых.я

И Н С У Л И Н

Строение

Представляетсобойполипептид,состоящийиздвухцепейАВ,связанныхмежду

о-

бойдисульфмостиками,винсуднычел51овекаинеминокислотаММ5,7Д.

Синтез

Синтезируетсявклеткахподжелезыввиупрдо,вэтчинвидеосулинаонмй

упаковывсекреторнобразуетсяграиуженулетсяздесьыинсулинС

-пептид.

Гормоны

292

Регуляциясинтезасекреции

Активируют синтезсекрецию:

o

глюкозакрови

– главныйрегулятор,порк говаянце

нтрацдлясекрецииинсуля

на

– 5,5ммоль/

,

o

жирныеаминокислоты

,

o

влияние n.vagus – нахподконигипоталамусасяролем,

активность которого опре-

деляетсяконцентрациейглюкозыкрови

,

o

гормЖКТ:хонылецистокинин,секре,гас,энтероглюкагонрин

,желудочныйи

н-

гибирующийполипептид

,

o

хроническоевоздействиего остамона,глюкокортикоидов,эстрогенов,прогестинов.

Механизмдействия

Рецеинсулинапторредставляет

собой гликопротеин,построенныйиздвух

димеров,

каждыйизкотсоизстоитрых

α- иβ -субъединиц.

Послесвязыванактивируетсяин рецепторомулинафер доменентативныйреце

п-

тора.Таконобладаетктирозинкиназактивностью,тофосфорилвнутриклетоойрует

ч-

ныебелки,которназываютсяе

субстратыинсулиновогорецептора

.

Дальнейшие события развиваютсяподвум

направлениям:

1. Активация фосфоинозитол-3-киназы сдальнейшкаскаднойактивациейм таболич

е-

скихферментов

– воснковномнтрреакциибменалируютбелков,углеводовлип

и-

дов.

Результатомявляются

быстрые и оченьбыстрые

эффектыинсулина

– активация

ГлюТ-4ипоступглюкозыв ле,изменениеткуактивностиметаболических" "фе

р-

ментов – гормон-чувствительной липазы,гликогенсинтазы,гликогенфосфорилазы

и ки-

назыгликогенфосфорилазы,ацетил

-SКоА -карбоксилазыдругих.

2. Активкарескция,априводящкцийдадействихю

MAP-киназы (mitogen-activated pro-

tein kinase). Этоткаскад

запускает медленные эффекты – рост,

пролидифферация

е-

ренциклет,проапопантиапоптозавкацессыи .

Темменее,такоеподразделение

условно,таккаклеткеприсутствуютферменты,

чувствкактивациитоготельныедругогокаскадногопути.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

293

Миэффектышени

Печень

Быстрыеэффекты

o

активациягликолизагексокиназы( ,фосфоф,пиру)игливатктокогиназзы

е-

ног(ликогенсинтазенеза

ы),

o

подавлениеглюкон, огенеза

o

усилениесинтезажирныхкислотактивация( ацетил

-SКоА-карбоксилазы,пальмита

т-

синтазы)ЛПОНП,

o

повышение синтезахолестерина(

активация ГМГ-SКоА-редуктазы),

o

ускорение пентозофосфатного пути(

активация глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы),

o

торможениеэффектовглюкагона(

активация фосфодиэстеразы).

Мышцы

o

стимулирутранспортглюкозывклетки

(активация ГлюТ-4),

o

стимуляция гликогеногенеза (активация гликогенсинтазы),

o

усиливаеттранспортнейтральныхаминокислотвмышцы,

o

стимулирует трансляцию (рибосомальныйсинтезбелков

).

Жироваяткань

o

стимулирутранспортглюкозывклетки

(активация Глют-4),

o

стимулирует переход жирныхкисв леотки

(активация липопротеинлипазы),

o

усилениесинтезажирныхкислотактивация( ацетил

-SКоА-карбоксилазы, индукция

пальмитатсинтазы),

o

повышениесинтезаТАГ(

снижение активности гормон-чувствительной липазы).

Медленныеэффекты

Медленныеэффектызаключаютвизменениитрангеновсскокрипциият аности

с-

ляцииферментов,отвечающихзаобменвеще,зародеств

лениеклеток.Благэтодаряму

повышается синтез ферментов обмена углеводов (глюкокинпирув,глюатзыкозоиназы

-

6-фосфатдегидрогеназы),

метаболизма

липидов

(АТФ -цитрат-лиазы,ацетил

-SКоА-

карбоксилазы,синтазыжирныхкислот,цитозольноймалатдегидрогеназы)

,

Очменьдленныеэффектырастягивнасуткиреализуютются

митогенез иразмн о-

жениеклеток.

Именногруппой

оченьмедленных

эффектовобъяспар" "наличияяетсядокс

н-

сулинорезистентностиадипоцитовпри

сахарномдиабете

2типа

одновременное

увеличение массыжировойткани,

запасанвлияниемвнейлиподи гиперов

г-

ликемииинсулина.

С А Х ДАИР АН БЫЕЙТ

СахарныйдиабетСД()

– полиэтизаб,олсвязаогическоеев: нноеие

o

со снижением количестваβ

-клетокостровковЛангерганса,

o

снарушениямиуровсинтезаинсулина,

o

смутациями,приводящимикмолекулярномудефектугормона,

o

соснижчисларецепторовнк емнсулинуихаффинностиклетках

-мишенях,

o

снарушениями

внутриклеточнойпе

редачигормональногосигнала.

Выделяют два основных типа сахарногодиабета:

1Инсулинз. сахарныйдиИЗСД( висимыйбет

,диабеттипаI

) – диабдетейподростков

(ювени),егодсоставляьныйоко20%отвлсояетехлучаевСД;

2Инсулин.

независимый сахарныйдиабетИНЗСД(

,диабеттипаII

) – диабетвзрослых,его

Гормоны

294

Инсулинзависимый

Инсулиннезависимый

сахарныйдиабет

сахарныйдиабет

Возраст

Дети,подростки

Средн,пожилой

Начало

Остроенесколько( дней)

Постепенноегоды()

Внешнийвиддо(лечения)

Худощавое

У 80%ожирение

Снижениемассытедо(лечения)

Обычноесть

Нехарактерно

Концентрацияинсулинавкрови

Сниженав2

-10раз

Внормеилиповышена

КонцентрацияС

-пептида

Резкоснижена

Внормеилиповышена

илиотсутствует

Семейныйанамнез

Отягощенредко

Частоотягощен

Завотинсулинасимость

Полная

Толькоу20%

Склонностькетоацидозу

Есть

Нет

Причины

Развитие ИЗСД обусловлено недостасинтезоминсулинаочным

в β-клеткахостро

в-

ковЛангергансаподжелезы.Средиудопричинйэтогв о

настоящее времянапервый

планвыдвигаютсяаутоиммунпоражеинфицированиеияые

β-тропнымивирусами(

у-

сыКоксаки,Эпштейна

-Бар,эпидемическогопаротита).

Для ИНЗСД ведущейпричинойявляется

инсулинорезистентность из-за снижения

чувствиклетокельности

-мишенейкгормо.Принчинойсулинорезистентностимогут

бытьрецептоипострмцепторныеханизмы.

Механизмыинсулинорезистентности

Рецепторныемеханизмы

1. Функциональные нарушрецепторовния

– замедляютсвязыванувеличинсулина

и-

ваютвремяо нанего: та

o

увелдиаметраплощчениеповерхностижирдиклеток(выхжирение)

- снижение

скоростибразованиярецепторныхмикроагрегатов,

o

повышвязкостьмембраная( ижение

долиненасыщенныхжирныхкислотв

фосфолипидах,увеличениесодержанияхолестерина),

Гормоны

296

o

блокироваинсулирецепторованиеовыхтителами,

o

нарушмембранв ниезультатеактивапроцесовПОЛ. ии

2. Структурные нарушрецепторовния

– непозволяютсвязыватьсягорм

онилиотвм

е-

чатьнаегосигнал:

o

измеконениерецформацииинсулптвлидровпяниемна

родуктовокислител

ь-

ногостресса.

Пострмеханизмыцепторные

СопрослабленивождаютсяпроведсигналачерезФИниям

-3-киназныйпуть:

1. Дефектытрансмембранныхп

ереносчиковглюкозыГлюТ( 4

).

главной причиной

2Н.

арушениеактивациибелковсигнальногопути

. Внастоящеевремя

инсулинорезистентности считают ухудшениевзаимодействияинсулиноврецептораго

сосвоимисубстрнарушениеактивноститамифосфоинозитол

-3-киназы.

Диагностика

Диагнозинсулинзависсахарногодиабетастав тсямого

если:

1Имеют. классическиеимптомыяполиурия( ,полидипсия,снижмассыте) лание

концеглюкозынатощактрациявповторныханализахапиллярнойкровиболее6,1ммоль/.

2.Всомнительных

(итолько!)случаях

– отсутствиесимптомовсочетанииодн

о-

значностьюрезультатанализов

–

рекомендуетсянагрузочпробаглюкозой.Онаая

а-

ключаетсявприемеиспытуемглюкозыизрасчета1,5м

-2,0гнакгмассытела.Пробыкрови

отбираютнепосредствен

нопередприемомглюкозынулевая( минута,тощ" "уровень)ковый

идалеечерез30,и120ми60,прин90утеобходимостина180минуте.

Внормеповышениеконцентрацииглюкозысоставляет50

-75%к60мисслнутедов

а-

нснижаетсяи доисходныхвеличинк90

-120минутам.Вабсолютныхединица

порек о-

мендацииВОЗ

подъемуровняглюкозыдолженбытьнеболее7,5ммоль/приисходном4,0

-

5,5 ммоль/.

Гипергликемическиекривые

проявляютсяповышенным2

-3разауровнемглюкозы

кровипосленагрузки,чтосвидетельству

етонарушениигормональныхвзаимодействий.

Нормализацияпоказателейпроисходиткрайнемедлезавенраненоша150ется

-180м и-

нут.Наиболеечастойпричинойтакихкривыхявляетсяскрытыйсахарныйдиабет2 па

ли

повреждение паренхимыпечени.Избытокка

техоламприфеохритрийодтн моцитомев

и-

ронприг наперфункциищитовжелезы,г перкортицизмдной,заболеваниягипоталамуса

игипофизатакжепроявляютсявидегиперглкривой. кемической

Гипоглкривыекемические

– повышениеконцеглюкозыболеетрации

чемна

25%сбыстрымвозвращениемкисходнызначениям.Наблюдаютсяприаденомеостровков

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

297

Лангерганса,гипотиреозе,гипофункциикорынадпочечников,заболеванияхкишечника

дисбактериозе,гельминтозе.

Иногдапробыберуттольконаи0120мину,однакоэт х

онежелательно,таккак

упускаетсядополнительнаяинформациясостоянииорганизма.

Например,по

крутизневосходящейчастикривойможносудиобактивностиь

n. vagus,отвеч а-

ющзасекрециюгоинсулина,о

всасывающей функциикишечника,оспособн

о-

сти печени усваиватьглюкозу.Кпримеру,голодная" "печеньсистощеннымиз

а-

пасамигликогенаболееактивнопотребляетглюкизкр зуви

воротнойвены

по

сравнениюсыт"",покривойдъем

более плавный.Аналогичнаякривая

наблюдаетсяприухудшениивсасыванияглюкозы

следствзаболиеванияз

и-

стой кишечника.Прициррозепечениотмечобркается.ртинатная

Осложнесахарногодиабетаия

Быстрыепоследствия

Быстрыепоследствия

,какправило,

характерныдляИ

ЗСД.

1. Высокаяг

ипергликемия – таккак

практически отсутствувлияниет

эндогенного

инсулинапревлияниалируглюкаг,адренал,тортизолана,го остмона.

2. Глюкозурия – врезультатепревышения

почечного порога дляглюкозы,т.е.конце

н-

трации глюкозы вкрови,

прикоторойонапоявлямочется

(окол о 10,0ммоль/

).Внормев

мочеуровеньглюкозы0,8ммоль/идо2,78ммоль/сутвдругихединицахоколо0,5г/сут

приСДколичествотеряемойглюксоставляетдо100зыг/сутиболее.

катаболизмабелков

3Преобладание.

нанаболизмомдведеткнакоплениюпр

одуктов

азотистогообм,впеочередьрвуюнамочиповышенномувиныведению.

Углеродный

скелет аминокислотуходитв

глюконеогенез.

4Глюк. имочевинаосмотическизаудерживаютводупросвепоч е

ечногоканальцаи

возникает полиурия.Объеммочивозраста

етв2 -3раза.

Активируетсяцентржаждынач

и-

нается полидипсия.

5Повышенный. распадТАГжировойтканипечени

обусловливает аномальновыс

о-

кокислежиркислотныхакоплениеихнедоокисленныхпродуктов

– кетоновыхтел.

Этоприводитк

кетонемии, кетонурии и кетоацидозу.При сахарном диабетеконц нтрация

кетоновыхтелвозрастает100

-200раз

идостигает350

мг%нор(

ма2

мг%или

0,1-0,6 ммоль/).

6При.

полиурии смочойтеряются

ионы натрия и калия, иионы

бикарбоната, что

усугубляетацидоз.

дегидратация (втяжелыхслучаяхдо5)органи

7Врезультате. п.п.4,5,6возникает

з-

ма,котораязаключаетсявпаденииобъемакрови,

приводитк

обезвоживаниюклетоких

сморщиваниюдрябл( кож,запавшиеглазая,мягкиеглазныеяблоки,сухостьслизистых),

уменьшениюартериальндавления.Ацидвызываетодышкугодыхание(

Куссмауля)ид

о-

полнительнуюдегидратацию.

недостаткровообращениячности

8Дегидратация. неминуемоприводитк

втканях

–

активируетсяанаэробныйглико,накапливаетсялактатиздополнение

ккетоацидозуво

з-

никает лактоацидоз.

10Закисление. средывызыизмвзаимодаетнениеинсрулинаецепторамийствия,

– инсулинорезистентность.

клеткистанечувовяткинсулинутвительнымия

11Ацидоз.кровиуменьшаетконцен2,3 рацию

-дифосфоглицератавэрит

роцитах.Это,

повышаясродствогемоглобинаккислороду,создтк гипоксиюневуюетусугубляетла

к-

тоацидоз.

Гормоны

298

Отдаленныепоследствия

ХарактерныдляобоихтиповСД.

Гипергликемрезкоповышаетпотреблениеглюкозыянсулиннезависимымитканями

(вчастности,

клеткиартериальныхсте,э дотелийок

,клеткиШванна,эрит,хрустоциты

а-

лисетчкгл,семенникиатказагломерулярклеткипочек),внвыхнактивужденноые

и-

руютсяособыепутиметаболиглюко. змаы

Интенсивность последних определяетсятолько

доступностьюглюкозы:

сорбитол.

1Превращение. глюкозы

Сорбитплохпроникаетчерклеточныез

мембраны,егонакоплениевцитозолеприв

о-

диткосмотическомунабуханиюклеток

нарушениюихфункций.Например,возни

к-

новениекатарактых

русталика,развитие

нейропатийнарушение(осязания)

из-за

нарушений в клеткШв. аннах

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

299

2. Неферментативноегликозилирование

разлбелковизменение, чныхихсвойств

активацияихсинтзасчизбыткаезаэнергии:

базальной мембраныпочечныхклубочков

o

увелсигликопротеиновчиваетсянтез

,

чтоприводиткокклюзииапилляровнарушениюфильтрации

,

o

увелсигликопротеиновчиваетсянтез

стекловидномтеле

и сетчглазатке

,что

вызываетотс тчаткикровоизлияния

,

o

гликозилированные белкихрусталика

объединяютсяв

крупныеагрегаты,

рассеива-

ющие свет,ч товызываетпомутнениехру

сталикакатаракту,

o

гликозилирование гемоглобина вэритроцитах,образование

гликозилированного е-

o

моглобина HbA1C,

,чтоувеличиваетвязккростьви

,

гликозилирование белков свертывающейсистемы

o

гликозилирование белков ЛПНП уменьшаетихсвязываниерецепторамиповыш

а-

етконцентрациюХСвкрови

,чтовызываетм

акроангиопатии иразвитие атеросклероза

сосудовмозга,сердца,почек,конечностей.

o

гликозилирование белков ЛПВП,чтоусихсродсливаетв

окрецептоибыстрамую

элиминациюизкровотока

.

Из-за трех последнихнарушенийвозникаютмакроангиопатии

, развивается атероскле-

розсосудовмозга,сердца,почек,конечносновй.Харакв длятеИНЗСДрном

.

Г РГУОПРПМЕАПОРН О В

О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

О К С И Т О Ц И Н

Строение

Представляетсобойпепт,состоящийаминокз9 перполураспадаиодсл5 мт

минут.

Синтез

Осуществляетсягипоталамусе.Вточкреции

– заднююолюгипофиза

– гормон

попакоадасбонамелкомт

-переносчикомнейрофизином.

Регуляциясинтезасекреции

Стимулируют секрециюраздг удныхсосковажениекормл( грудью),беремение

н-

ность,увеличениечасекстоты

-кон,ст,сонактовресс,серотонин.

Механизмдействия

Точнонеизвестен

. Связансрегуляциколичествапростагландиновйклетке

иизм е-

нениемпотионков

Cа2+ и Na+.

Миэффектышени

Матка

миометрииматки

Изменяяионныепотокив

,вызываетеесокращение.Сповышением

срокабеременносчувствительматкгормовозрастает. ностьу

Молочнжелезая

Вмиоэпителальвеольныхклеткахстимулирует

спазмпротокови

выделение моло-

ка.

Жироваяткань

Увеличиваетпотребглюкозы,слениедовательно,синтезтриацилглицер

олов.