21.Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах. Основные принципы воздействия на холинергическую передачу.

1.Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы М, н-холиномиметики Ацетилхолин ; Карбахолин М, н-холиноблокаторы Циклодол 2.Антихолинэстеразные средства Физостигмина салицилат ; Прозерин Галантамина гидробромид ;Армии 3.Средства, влияющие на м-холинорецепторы М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид; Ацеклидин М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства) Атропина сульфат; Метацин ; Платифиллина гидротартрат ; Ипратропия бромид; Скополамина гидробромид 4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон; Лобелина гидрохлорид Блокаторы н-холинорецепторов или связанных ними ионных каналов Ганглиоблокирующие средства Бензогексоний; Пентамин; Гигроний; Пирилен; Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) Тубокурарина хлорид ; Панкурония бромид ; Пипекурония бромид

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, моз­говом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при холинацетилазы и депонируется в везикулах. Под влия­нием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптичес­кую щель. Импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает ее деполяризацию, в результате чего от­крываются кальциевые каналы, и ионы каль­ция проникают в нервное окончание. Концентрация Са²⁺ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с преси­наптической мембраной и экзоцитозу везикул. Экзоцитоз ве­зикул и выделение ацетилхолина блокируется ботулиновым токсином, аминогликозидные антибиотики и др. После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинапти­ческой мембране холинергических синапсов. В синаптической щели ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захва­тывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному зах­вату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и дру­гих органах присутствует фермент — бутирилхолинэстераза (ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин. На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы: синтез ацетил­холина и его депонирование в везикулах; высвобождение ацетилхолина; взаимо­действие ацетилхолина с холинорецепторами; гидролиз ацетилхолина в синап­тической щели; обратный нейрональный захват холина пресинаптическими окончаниями. Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высво­бождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулиновый токсин (ботокс). Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний.

22.М- холиномиметики. Локализация М- и Н- холинорецепторов и их подтипов. Классификация препаратов. Механизмы, лежащие в основе холиномиметического действия препаратов. Основные эффекты. Применение. Побочное действие.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков М-холиномиметики: пилокарпин, ацеклидин. Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии. М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики стимулируют М- холинорецепторы, расположенные в мем бране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М холинорецепторы подразделяются на 5 подтипов М-холинорецепторов:M1(ЦНС ;Энтерохрома-ффиноподобные клетки желудка)Эффект при стимуляции: Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты пари­етальными клетками желудка.M2(сердце,cфинктр ЖКТ) Эффект при стимуляции: уменьшение частоты сердечных сокращений,угнетение АВ проводимости, снижение сократительной активности пред­сердий, снижение высвобождения ацетилхолина.M3-(иннервируемые)(круговая мышца радужной оболочки цилиарная мышца глаза,гладкие мышцы бронхов, желуд­ка, кишечника, желчного пу­зыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы) Эффект при стимуляции:cокращение, сужение зрачков cокращение, спазм аккомодации, повышение тонуса (за исключением сфинкте­ров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря, повышение секреции.M4 (неиннервируемые)( Эндотелиальные клетки крове­носных сосудов) Эффект при стимуляции: выделение (N0), который вызывает расслабле­ние гладких мышц сосудов.

Пилокарпин. Пилокарпин получен синтетически. Пилокарпин ока­зывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты.Пилокарпин повышает секрецию желез, его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления. Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной обо­лочки: круговой мышцей и радиальной мышцей. Пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления. Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы(открытой или закрытой) Пилокарпин приме­няют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4—8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгиро­ванное действие (8—12 ч), мазей и специальных глазных пленок . Побочный эф­фект: Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к рас­слаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривиз­ны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения(спазм аккомодации) Для резорбтивного действия не используют.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирую­щим действием на М-холинорецепторы .Ацеклидин можно применять местно для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ного применения снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.Ацеклидин обладает меньшей токсичностью и поэтому применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н_н) и Н-холинорецепторы мышеч­ного типа (Н_м) .Н_м (Скелетные мышцы)Эффект при стимуляции: Сокращение; Н_н (вегетативные ганглии,энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочеч­ников,каротидные клубочки) Эффект при стимуляции: возбуждение ганглионарных нейронов, cекреция адреналина и норадреналина,рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров.

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа.

Никотин — алкалоид, который содержится в листьях табака. Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). При стимуляции симпатических ганглиев: эффекты со стороны сердечно- сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повы­шению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызы­вает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние).На н -холинорецепторы вегетативных ганглиев оказывает 2х действие. 1.Возбуждение-характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов 2. Угнетение-обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. Никотин быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина и др возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные при­ятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр, а в больших дозах угнетает вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, ни­котин может вызвать тошноту и рвоту. Метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. К действию никотина быстро развивается толерант­ность.Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсалива­ция, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение арте­риального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су­дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.У курильщиков возникает синдром отмены.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.Сначала кратковременно снижает АД,а затем повышает.

Цитизин — алкалоид, который содержится в растениях ракитника и термопсиса. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает ды­хательный центр.Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% ра­створ цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлектор­ной стимуляции дыхания. Эти препараты эффективны только при сохра­нении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыха­тельного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М, Н-холиномиметики. Ацетилхолин выпускают в виде препарата ацетилхолин-хлорида. Эффекты: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального дав­ления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Оказывает кратковременное действие (несколько минут). В основ­ном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.

Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо­лее продолжительно (в течение 1—1,5 ч). Вызывает такие же эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при глаукоме.