Алкоголь: сн3-сн2-он

Легко преодолевает мембраны, растворяется в липидах и воде.

Эндогенный алкоголь: 0.005-0.01% в крови.

«Типичная» картина развития эффектов экзогенного (внешнего) алкоголя:

• малая доза: усиление выброса дофамина, возможно снятие усталости, «растормаживание», эмоциональная лабильность (на психическом уровне проявляется очень индивидуально);

• средняя доза: депрессантное действие (активация ГАМК-системы, торможение Glu-синапсов), уменьшение количества объектов в фокусе внимания, снижение интеллекта и адекватности самооценки;

• большая доза: ухудшение работы всех медиаторных систем; двигательные, сенсорные и вегетативные нарушения; отравление продуктами распада алкоголя; постепенное засыпание.

В ходе развития алкоголизма: прежде всего, истощение системы дофамина (DA), формирование привыкания и зависимости на уровне DA-синапсов.

Позже: гибель DA-нейронов, ухудшение состояния ГАМК-системы, нарастающая дегенерация корковых структур (синдром «грецкого ореха»).

Признаки алкоголизма: ежедневный прием алкоголя, увеличение доз и потеря самоконтроля при потреблении, деградация личности, измененные состоя-ния психики во время опьяне-ния, нарушения памяти, запои, необходимость «опохмеляться», неоднократные и неудачные попытки бросить пить и т.д.

«Переваривание»:

СН₃-СН₂-ОН (этиловый спирт; влияние на DA-синапсы)

 ^{(фермент алкоголь-дегидрогеназа – АДГ)}

СН₃-СОН (ацетальдегид; токсические эффекты: похмелье)

 ^{(фермент ацетальдегид-дегидрогеназа – АцДГ)}

СН₃-СООН (ацетат – остаток уксусной к-ты)



дальнейшее расщепления с участием кислорода

При плохой работе АцДГ моментально развивается похмелье (головная боль, тошнота и т.п.); такие люди не пьют…

Плохая работа АДГ – предпосылка к активному взаимодействию алкоголя с DA-системой, «база» для развития алкоголизма (5% населения).

Блокада АцДГ тетурамом усиливает похмельный синдром до опасного уровня («торпедирование»); налоксон снимает удовольствие от принятия алкоголя.

42. Роль дофаминэргической и опиоидной систем мозга в формировании аддиктивного поведения.

Участие дофамина

Почему на мозговую систему вознагра­ждения одинаково воздействуют кока­ин, который，как известно, увеличивает частоту сердечного ритма, и героин, яв­ляющийся по сути дела обезболиваю- щим седативным средством? Причина

ясна： прием вссх наркотиков выбывает усиленный приток дофамина (а иногда и сигналов, имитирук)|цих его дейст­вие) к прилежащему ядру.

Когда нейроны ВОП возбу^едаются, «ни посылают по своим аксонам элект­рические сигналы к прилежащему ядру. Тс, в свою очередь, стимулируют высво­бождение дофамина из кончиков аксо­на в крошечное пространство - синап- тичсскуто щель, разделяющую аксонную терминаль и нейрон припсжаи^сго ядра. Здесь д(к])амин связывается соотвстст- вующими рецепторами в мембране нейронов прилежащего ядра, и сигнал поступает внутрь клетки. Когда сигналы нужно «выключить*, нейрон ВОП удаля­ет избыток дофамина из синаптической щели и сохраняет его в аксоне до тех пор, пока вновь не возникнет необходи­мость послать сигнал нейронам приле­жащего ядра.

Кокаин и прочие наркопiki 1 -стимуля- торы на какое-то время выводят из строя белок, транспортирующий дофамин из синаптической щели в аксоннутотерми­наль нейрона ВОП. Таким образом, в си­наптической щели остается избытокд(>~ фамина, продолжающий действовать на

нейроны прилежащего ядра. Героин и другие опиаты ведут себя иначе. Они связываются с нейронами ВОП, ответст­венными за «отключение* друтих нейро нов этой же области - тех, что высвобо- ледают дофамин. Последние начинают бесконтрольно изливать избыточное количество дофамина на нейроны при­лежащего ядра. Кроме того, опиаты спо­собны порождать мои^нь1Й сигнал воз­награждения, непосредственно воздей­ствуя на прилежащее ядро.

Однако действие наркотиков не огра- ннчивастся стимуляцией выброса до- ({тмииа, вызывающего эйфорию. Чтобы приспособиться к воздействию нарко­тиков, система вознаграждения посте­пенно изменяется - так возникает нар- котическос привыкание.

Привыкание

На ранних стадиях потребления нарко­тиков у животных и людей развивается устойчивость к их действию (т.с. орга­низм привыкает к дозе, и она не оказы­вает того действия, как раньше) и зави- симостьот них. Чтобы поднять настрое- нис, наркоману каждый раз приходится незначительно увеличивать дозу прспа- рата, что неизбежно порождает абсти­нентный синдром. Таким образом сис- тсматичсскос потребление наркотиков подавляет отдельные звенья мозговой системы вознаграждения.

В этом процсссс ^асгвучгг белок, свя.чы - вающнйся с^/Р-г^ависимым элементом (cAMP resfxmse elemeni-bindinfi pnAein, CREB). CREB представляет собой (|кнсгор транскрипции - белок, регулирующий экспрессию (активнехггь) генов, а значит, и поведение нервных клеток в целом. Когда вводится наркотик, концентрация дсх|)амина в прилежащем ядре повышает­ся, что аасгавляст нервные клетки, чувст- витспьныс к нему, усиливать выработку циклического адснозинмонофосфата (сАМР) - всщсства-псхгрсдника, активиру­ющего CREB. Активированный CREB свя- .чывастся со специфическими участками генов, инициируя синтез кодируемых ими белков. Но в подавлении мозговой системы вознаграждения участвует не только C/2ES. Через несколько дней после прекращения присма наркотика этот фактор транскрипции инактивируется. Поэтому действием CREB нельзя объяс­нить, например, изменения, заставляю­щие наркоманов возобновлять прием

препаратов после мношх лет и даже деся­тилетий воздержания. Рецидивы во мно­гом обусловлены сснситинацией - усиле­нием действия наркотиков.

Как ни парадоксально, но в отношении одного и того же препарата у человека и животнот может развиваться как сни­жение восприимчивости организма к наркотику; так и сенситизация. Вскоре после присма наркотического вещества шхчрастастаетивнсхлъCREB и повышает­ся устойчивость к его действию： в течение нескольких дней для стимуляции систе­мы всх^награукдсния организму трсб^хггся всс большее количество наркотического препарата. Но если его прием прекраща­ется, активность CREB падает, в результате чек) развивается сснсипшция, порожда- ющая потребность в наркотике. Неосла- бевающая тяга сохраняется даже после длительных периодов воздержания. Что­бы понять природу сснситизаци и，необ­ходимо в первую очередь выяснить, какие молекулярные изменения могут сохра­няться в течение периода, прсвышаюи^с- го несколько дней. В голову тутже прихо­дит мысль о другом факторе транскрип­ции -дслвга^?лх8.

Наркотический срыв

Дсльта^лчВ связан с развитием наркоти­ческого привыкания совсем иначе, неже­ли CREB. В опытах на мышах и крысах бы­ло установлено, что постоянное систе­матическое потребление наркотиков приводит к постепенному и стабильному увеличению концентрации этою белка в прмлс^сицсм ядре и друтих структурах п> ловного мозга. Кроме того, поскольку Лсльгл-fosB отличается необычайной устойчивостью, он остается активным в нейронах этих структур спустя недели и месяцы после присма препаратов. Такая aicniBHOcrb вполне могла бы позволить белку поддерживать изменения в экс- прсссии генов еще долгое время после прекращения присма наркотиков.

Как показывают исследования мутантных мышей с чрезмерной выработкой jicmsrd-fosB в прилежащем ядре, эти животные свсрхчувствитсльны к наркотикам. Они с необычайной легкостью возобновляли прием препарата после его длительной отмены. Интересно отмстить, что д,слътл-/ояВ вырабатывался у экспериментальных мышей и в ответ на повторные вознаграйедсния нснар-котичсской природы (например, быстрый бег в беличьем колесе или потребление сахара). Таким образом, вполне вероятно, что nenvrd-fosB принимает ^ участие в развитии привыкания к гораз­до более широкому спектру удовольст­вий, чем наркотические препараты.

Недавние исследования позволяют объяснить длительную сохранность сснситизации поспс возвраи^ення кон­центрации дсльта^/o.sfi в норму. Извест­но, что постоянное систематическое воздействие кокаина и друтих наркоти- ков приводит к тому, что на дендритах нейронов прилежащего ядра образуют- ся дополнительные шипики,с помощью которых клетка конта icth руст с другими нейронами. У грызунов этот процесс может продолжаться в течение несколь­ких мссяцсв после отмены наркотика.

Можно предположить, что отвстствсн- ность за образование дополнительных дендритных шипиков нсссгдсльгл-fosB.

Участие гдутамата

До сих пор речь шла только об измене­ниях в мозговой системе вознафажде- ния, связанных с дофаминовым обме­ном. Однако в развитии наркотическо­го привыкания принимают участие и другие струюгуры - миндалина, гип­покамп и лобная кора. Всс они взаимо­действуют с системой вознаграждения (ВОП и прилежащее ядро)，высвобож­дая нсйротрансмиттср глутамат. Как бы­ло установлено в опытах на животных,

наркотики вызывают изменение чувст­вительности к глутамату системы возна­граждения, повышают как высвобожде­ние дофамина из ВОП, так и чувстви­тельность к дофамину прплсжаи^сго ядра. В результате увеличивается актив­ность CREB и дсльта:/?«В.

Кратковременные стимулы опреде­ленного типа могут повышать реакции нейронов гиппокампа на глутамат. Феномен, получивший название долго­временной потенциации, лежит в осно- вс образования следа памяти и，по-види­мому, опосредован перемещением не­которых рецепторов глутамата в мем­браны нервных клеток, где они начина- ют реагировать на глутамат, высвобож­даемый в синаптичсскис щели. Нарко­тики влияют на включение глутаматных рецепторов в мозговую систему возна- грайедсния, а также воздействуют и на синтез некоторых из них.

В совокупности всс эти изменения мозговой системы вознаграждения при­водят к развитию устойчивой реакции организма на действие наркотических препаратов, зависимости от них и спож- мых(|юрм поведения, свягкшных с их по­иском. Многие аспекты этих сдвигов до сих пор остаются для ученых загадкой, но механизмы некоторых процессов изучены уже досконально. Во время дли- тельного потребления наркотиков и в те­чение короткого времени после его пре­кращения отмечается изменение кон­центрации сАМР и активности CREB н мозговой системе возиафаждення. Это обусловливает рост толерантности к наркотику и :кшисим()сти от него и од­новременное снижение восприимчиво­сти человека к препарату, что ввергает наркомана в депрессию и апатию. Дли­тельное воздержание от потребления наркотика приводит к изменению актив­ности белка дсльта-fosB и глутаматных систем мозга. Эти перемены повышают чувствительность наркомана K：'KjxJ)cicra.\i наркотика, когда по прошествии дли- тсльнот времени он пробует его снова, и порождают у него сильные эмоцио­нальные реакции как при воспоминани­ях о былых наслаждениях, так и при воз­действии внешних факторов, воскрсша- к)1цихэти воспоминания.

Эффекты DA, вырабатываемого нейро-нами разных зон ЦНС, совершенно различны. Начнем с гипоталамуса.

Гипоталамус: главный центр эндокринной и вегетативной регуляции, а также биологических потребностей и связанных с ними эмоций (голод и жажда, страх, агрессия, половая и родит. мотивации).

Дофамин оказывает тормозя-щее действие на секрецию гипофизом пролактина.

Пролактин – гормон, активирующий лактацию, а также родительское поведение (как у ♀, так и у ♂); тормозит по-ловую мотивацию, овуляцию.

D2-агонисты (бромокриптин) используются для прекращения лактации при воспалении молочных желез.

Вегетативные эффекты DA, выделяемого нейронами гипоталамуса, имеют симпатическую направленность

(задняя часть гипоталамуса).

При периферическом введении DA

не проходит ГЭБ и, постепенно превращаясь в NE и адреналин,

работает как относительно мягкий кардиостимулятор.

Действие DA на центры одних биологических потребностей имеет тормозную направленность (голод, страх и тревожность, родительская мотивация), на центры других – активирующую (половое поведение, в некоторых случаях – агрессия).

DA – гормон «любви» и агрессии против чужаков у моногамных полевок.

Дофамин в черной субстанции: медиальная «компактная» часть  (латеральная «рети-кулярная» часть состоит из ГАМК-нейронов, контролирующих движения глаз ).

DA-аксоны идут в базальные ганглии (поло-сатое тело = скорлупа, хвостатое ядро), определяя общий уровень двигат. активности, положительные эмоции, связанные с движе-ниями (танцы, физические упражнения).

Постепенная гибель DA-нейронов черн. суб-станции – паркинсонизм (б-нь Паркинсона), одна из самых распространенных нейродеге-нераций (после 60 лет – 3-5 человек на 1000).

Симптомы: тремор (дрожание рук, головы), акинезия (затруднения в запуске движений), ригидность (непроизволь-ное напряжение мышц).

В основе лечения: повышение активности DA-нейронов; наиболее адекватно и эффективно использование L-дофа

(левадопа).

Причины: возрастные изменения, травмы, отравления, загрязнение окружающей среды, ишемии. В последнее время все очевиднее генетические факторы: мутации генов синуклеина и паркина приводят к заполнению клеток «плохими» белками и их дегенерации

(в случае болезни Альцгеймера – также заполнение клетки и межклеточночной среды

«плохими» пептидами и белками).

К сожалению, L-дофа и другие препараты не останавливают дегене-рацию нейронов; она нарастает в течение 10-20 лет (прогрессирующая инвалидизация). Приходится также наращивать дозу L-дофа, что возможно лишь до определенного предела из-за развития эндокринных и психических нарушений.