Черезов А. Е. Общая теория рака тканевый подход

ошибкам в иммунном распознавании, к дерепрессии ряда неадекватных эффекторных механизмов и, в результате этого, к разрушению тех или иных мишеней. Несмотря на огромное количество проведенных исследований, выработать единую концепцию пато-

Как видим, речь идет о полифакторной причине, а механизм аутоиммунитета связывается с нарушением регуляции иммунной системы. Такая точка зрения является общепризнанной.

Анализируя корреляции между фактами, Р. Хонт пишет: «Неожиданное осложнение при иммунодефицитах — повышенная частота аутоиммунных нарушений. Трудно представить себе, каким образом при отсутствии реакции против инвазивных возбудителей у страдавших иммунодефицитом индивидов развивается иммунный ответ на собственные антигены... Еще одно проявление иммунодефицита — необычайная частота злокачественных новообразований... наш подход состоит в том, что аутоиммунные заболевания следует рассматривать с точки зрения нарушений иммунной регуляции» (Хонт Р. Иммунодефициты // Иммуногенетика человека. - Т.1.-М.: Мир, 1994.- С 293).

Как будет показано далее, механизм иммунопатологии, согласно нашей модели, обусловлен тем, что реакция на антигены "чужеродности", если количество их слишком велико и постоянно воспроизводится, приводит к истощению иммунной системы и, как результат, эмбрионализации клеток, проявляющейся в иммунодефицитах. Поэтому к этим клеткам уже вторично вырабатываются антитела. Таким образом, иммунодефицит органично связан с аутоиммунопатологией.

Приведем позицию А. Ройта, который пишет: «Мы уже обсуждали механизмы, препятствующие возникновения иммунного ответа на собственные нормальные антигены. Но всегда существует вероятность того, что эти механизмы могут сломаться... Когда это происходит, образуются аутоантитела (т. е. антитела, способные взаимодействовать со "своими" антигенами)... Термин "аутоиммунное заболевание" хотелось бы использовать лишь в тех случаях, когда патология возникает именно в результате аутоиммунных процессов, а не когда очевидно безвредные аутоантитела образуются в ответ на разрушение тканей (например, антитела к компонентам сердечной мышцы, появляющиеся после инфаркта миокарда) До сих пор четко не показана роль аутоиммунных процессов в патогенезе многих заболеваний и в настоящее время лишь из соображений удобства к аутоиммунным мы относим все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за

исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммунные явления носят четко выраженный вторичный характер» (Роит А. Основы иммунологии.— М.: Мир, 1991.— С. 268 —

274).

Роит считает, что можно дифференцировать явную патологию, вызванную аутоантителами, от тех случаев, когда аутоантитела вырабатываются в ответ на воспалительные процессы. С нашей точки зрения, это различие носит лишь количественный характер. А. Роит пишет: «Существует определенный спектр проявлений аутоиммунной патологии. На одном его краю находятся органоспецифические болезни, связанные с образованием органоспецифических аутоантител... Ближе к центру этого спектра располагаются болезни, при которых имеется тенденция к локальному поражению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом аутоантитела не являются органоспецифическими... На другом конце спектра находятся органонеспецифические болезни, например системная красная волчанка (СКВ), при которой ни поражения, ни аутоантитела не обладают органной специфичностью»

(Роит, 1991, с.269).

С позиции нашей теории, этот феномен большей или меньшей специфичности объясняется тем, что степень эмбрионализации, степень дедифференцировки тканей в результате хронической повышенной пролиферации различна. Вспомним, что при^опухолеобразовании степень эмбрионализации тканей также различна. При этом более поздние стадии рака характеризуются клетками, которые уподобляются друг другу независимо от специфики ткани, из которой происходит опухоль. Этот феномен называют законом конвергенции опухолевых признаков в процессе опухолеобразований. Ясно, что это уподобление касается антигенной структуры клеточной мембраны. Аналогичные процессы являются причиной выработки антител к этим измененным клеткам. Таким образом, новая теория хорошо объясняет сложные, запутанные случаи органоспецифичности аутоантител и их неспецифичности, что зависит от степени эмбрионализации ткани.

Имеющиеся факты, которые приводит сам А. Роит, разбивают его позицию, хотя он ставит под сомнение эти факты. А. Роит пишет: «Известны сообщения о сочетании заболеваний, расположенных на разных краях спектра, однако, как можно судить на основании серологических данных... эти сочетания не имеют характера закономерности... До сих пор нет достаточно удовлетворительного объяснения довольно редкой частоты гипогаммаглобулинемий и высокой частоты определенных форм рака при аутоиммунных заболеваниях. При органоспецифической иммунопатологии рак несколько чаще возникает именно в пораженном орга-

не, а при органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях необычно часто встречается генерализованная лимфоретикулярная неонлазия. С помощью биопсии щитовидной железы и желудка было показано, что образование аутоантител практически всегда связано с незначительными повреждениями, типичными для тиреодита и гастрита» (Роит, 1991, с. 269 — 277).

Приведенные данные с позиции новой модели можно объяснить так: поскольку органоспецифичность аутоантител зависит от степени эмбрионализации ткани, то при раке внутренних органов степень дифференцировки выше, чем в случае лимфоретикулярных неоплазий Факт сочетания разных форм объясняется тем, что зависимость одной системы от другой выражена в разной мере, т е потенциал одного органа выше, чем потенциал другого, в смысле способности выдерживать пролиферативные нагрузки, поэтому степень поражения ткани в фазе предрака может быть различной

Следующий факт носит принципиальное значение. А. Роит пишет « Однако в целом, как показывает опыт, введение немодифицированных экстрактов ткани тех органов, которые поражаются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител» (Роит, 1991, с.277). Следовательно, только модифицированная ткань дает реакцию на выработку аутоантител. Согласно нашей теории, такой модификацией является эмбрионализация клеток. Следующий факт подтверждает нашу теорию. Роит пишет: «Аллисон и Вейгл (Allison, Weigl) независимо друг от друга показали, что появление в структуре аутоантигена новых детерминант носителя, к которым отсутствует толерантность, вызывает образование аутоантител, так как ранее толерантные, не способные к кооперации с B-клетками аутореактивные Т-клетки начинают отвечать на модифицированный носитель в обход гомеостатического контроля» (Роит, 1991, с.279). Таким образом, на первом этапе анализа мы пришли к выводу, что сами клетки подвергаются модификации, что является причиной запуска аутоиммунитета. Вопрос следующий — какого рода модификация является признаком «чужеродности» для иммунитета? Рассмотрим еще один факт. Р. Хонт пишет: «Бренне и др. описали двух больных иммунодефицитом, у которых в состав рецепторов большинства Т-лимфоцитов входили цепи T-Y. Лимфоциты, несущие такие рецепторы, в норме содержатся в Т-клеточной популяции лишь в небольшом количестве, представляя собой, по-видимому, первичные клетки, играющие важную роль на ранних стадиях онтогенеза Т-лимфоцитов» (Хонт, 1994, с.279).

Логика взаимосвязи основных проявлений аутоиммунопатологии состоит в следующем. Поскольку факты свидетельствуют о

связи аутоиммунной реакции с иммунодефицитом, а иммунодефицит, как свидетельствуют приведенные данные, связан с низкодифференцированными клетками, которые характерны для ранних стадий созревания Т-клеток, то становится понятным, что модификация, вызывающая аутоиммунную реакцию, определяется эмбрионализацией клеток. Приведенные факты подтвердили выдвинутую теорию. Появление новых антигенов у клеток организма связано с процессом прогрессирующей эмбрионализации тканей в режиме повышенной патологической пролиферации. Эти состояния по-другому называют предраковыми с различной степенью выраженности патологии.

Анализируя механизм аутоиммунитета, А. Роит пишет: «Полагакн, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными Т-индукторами и Т-хелпе- рами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются Т-супрессорами, либо исключается презентация им аутоантигенов» (Роит, 1991, с.278).

Следует принять во внимание следующий факт, который еще раз подтверждает новую модель. Как известно, процесс опухоле образования сопряжен с выработкой аутоантител. Эти факты приводятся многими исследователями и считаются общепризнанными. Но эти факты имеют и другое значение, поскольку между начальной стадией патологической пролиферации и ее конечной стадией — опухолеобразованием лишь количественное различие, то антигенная структура клетки с нарушенной дифференцировкой претерпевает аналогичные изменения. Признав первый факт, мы с логической неизбежностью должны признать и следствие из этого факта. Это означает, что «чужеродность» собственных тканей, на которую вырабатываются антитела, связана с эмбрионализацией клеток

Противоположную позицию развивает А. Роит, который пишет' «Новая детерминанта может появиться на носителе в результате определенного изменения молекул, например при дефектном синтезе или аномальном гидролизе в лизосомах с появлением продуктов расщепления, несущих новые группировки. В эксперименте крупные протеолитические фрагменты тиреоглобулина, введенные без адъюванта, обладали аутогенными свойствами, однако до сих пор неясно, существует ли подобная аутоиммунизация у человека. В действительности ни при одном спонтанно возникшим аутоиммунном расстройстве, несмотря на многочисленные попытки, не удалось обнаружить какие-либо модификации аутоантигена... Удаление щитовидной железы у новорожденных цыплят линии Obese предотвращает спонтанные образования аутоантител к тиреоглобулину, Однако подобные антитела выяв-

ляются вскоре после введения линейным цыплятам тиреоглобулина, выделенного из щитовидной железы нормальных цыплят. Приведенные данные свидетельствуют о том, что аномален, повидимому, не антиген, а иммунный ответ» (Роит, 1991, с.279).

Эту аргументацию в пользу того, что механизм аутоиммунитета связан с нарушением самой иммунной системы, можно опровергнуть Дело н том, что в процессе эмбрионализации рецепторы действительно не модифицируются, они просто постепенно исчезают. Следовательно, этот факт не является аргументом против нашей теории Низкодифференцированные клетки имеют другие антигены, чем зрелые, дифференцированные клетки.

Причинами аутоиммунных процессов могут быть микробы, вирусные инфекции, травмы, нарушения тканевого обмена, альтерация тканей вследствие ионизирующего облучения и нарушения кровообращения, введение некоторых лекаре ι венных препаратов и вакцин. Часто аутоиммунные расстрожлва выступают в качестве дополнительного патологического звена основного хронического заболевания Как считает В. А. Труфакин, «этиология многих иммунных заболеваний еще не ясна и, по-видимому, может быть обусловлена рядом факторов... многочисленные концепции, теории и гипотезы основаны на единственном предположении' иммунная система в норме не способна реагировать на «свои» антигены, доступные для иммунокомпетентных клеток» (Труфакин В. А. Иммуноморфологические аспекты аутоиммунных процессов. - Новосибирск, 1983.— С.32).

Основной трудностью в выявлении механизма аутоиммунных заболеваний является то, что авторы не могут точно обосновать, является ли выделенный фактор причиной, следствием, либо па-

развивается вследствие уменьшения численности популяции Т- лимфоцитов (Kruger E.Α., 1976), дисбаланса между хелперной и супрессорной субпопуляциями Т-клеток (Moretta e.a., 1977), снижением активности Т-супрессоров (Waldman e.a., 1977; Morimoto, 1978) и последующим рассогласованием функций между Т- и В- лимфоцитами (Сох, Keast, 1973; Heer, Edgington, 1976; Talal, 1976, Cooke e.a., 1978) При этом ключевую позицию занимают Т-клетки- супрессоры при их гиперпродукции развиваются гипогаммаглобулинемия, анемия, иммунодефицита, при их дефиците отмечаются аутоиммунные расстройства, аллергии ..» (Труфакин, 1983, с 33)

Перейдем к обсуждению фактов и установлению между ними логической связи. Теория аутоиммунных патологий может исходить из двух изначально равноценных версий. Одна из версий должна погибнуть, а другая победить, либо удастся объединить их в единой теории. Первая версия состоит в том, что аутоиммунная реакция является нарушением самой иммунной системы, т. е. наличием ошибок в опознавании, регуляции — свои клетки принимаются за чужие. Предполагается, что патогенный фактор нарушает регуляцию иммунной системы.

Вторая версия состоит в том, что нормальная иммунная система реагирует на появление «чужеродности» своих клеток. В этом случае необходимо показать, как появляется «чужеродность» клеток организма. И в первой, и во второй версиях необходимо выявить механизм, выступающий «общим знаменателем», или, можно сказать, «узким местом» процесса. Этот механизм должен объяснять, каким образом самые различные по природе факторы способны унифицироваться, в смысле вызывать общий результат

аутоиммунную реакцию. Что общего между вирусами, гормонами, физическими факторами, иммунодефицитом, пролифераIявными процессами, учитывая, что они вызывают аутоиммунную реакцию?

Рассматривая две версии сквозь призму «общего знаменателя», можно сказать, что в первой версии такого механизма нет, а это означает, что это ложное представление, ошибочная версия. Во второй же версии такой механизм легко обнаружить — самые различные факторы при патогенном воздействии на ткань вызывают повышенную пролиферацию, которая компенсирует гибель клеток. Хроническая патологическая пролиферация вызывает омоложение ткани, т. е ее эмбрионализацию, которая изменяет антигенную структуру клеток. Эта измененная антигенная структура и является мишенью для аутоиммунной атаки.

Анализируя динамику воспроизводства лимфоидной ткани, В. А Труфакин пишет: «. . для лимфоидной ткани ведущим условием в осуществлении иммунологической реакции является посюянное наличие в ней гистогенезов. В ходе последних происходит пролиферация предшественников иммунокомпетеитных кле1ок и дифференцировка их в зрелые клетки... В процессе дифференцировки Т-клеток в гимусе выявляются существенные закономерное ι и изменения ферментативного профиля тимоцитов» (Труфакин, 1983, с.4-11). Несмотря на особенности и различия лимфоидной ткани, механизм тканевого гомеостаза реагирует на паюгенные воздействия так же, как и другие тканевые гомеостазы, ι е. определяет ускоренную пролиферацию и прогрессирующее омоложение ткани. Этот механизм и является «общим знаме-

нагелем» Это означает, что аутоиммунитет вызывается нарушением в самих клетках, т е. появляется «чужеродность», на которую реашрует иммунитет

Выдвинутая теория хорошо подтверждается фактами. Приведем точку зрения немецких авторов. Они пишут' «Аутоиммунные процессы в клинике были описаны прежде всего у страдающих иммунопролиферативными заболеваниями, особенно при лейкозах. Кроме того, подобные нарушения встречаются при аутоиммунных гемолитических анемиях, тромбопениях, тиреоидите, СКВ, ревматоидном артрите... наряду с этим известны случаи системного заболевания лимфоретикулярной ткани у лиц, страдающих СКВ или болезнью Шегрена» (Клиническая иммунология и аллергология. Т. 2 / Под ред. Л. Йегера. М., 1990, с. 273). Все эти заболевания инициируют патогенную хроническую пролиферацию и эмбрионализацию клеток, которые становятся мишенью аутоантител.

2. Двойной эффект аутоиммунной патологии

Если в первом параграфе мы старались показать, что причиной аутоиммунитета является развивающаяся «чужеродность» клеток при нормальной реакции иммунитета, то теперь мы покажем, ч го в этом процессе иммунитет также претерпевает патологические изменения, которые принимали за причину аутоиммунитета Паша теория аутоиммунопатологии состоит как бы из двух частей Первая часть описывает, как возникает «чужеродность» клсгок, инициирующая аутоиммунную реакцию. Во второй части показывается, что в ходе длительной борьбы с антигенами, выработки аутоиммунной атки на них постепенно истощается сама иммунная система, что проявляется в эмбрионализации клеток иммунной системы. Такое состояние обнаруживает себя в иммунодефицитах.

Развивается «чужеродность» самих клеток иммунной системы,

ккоторым вырабатываются аутоантитела. Этот процесс приводит

кпостепенной деградации иммунной системы. Примером может служиih картина множественного иммунодефицита, возникающая и результате ВИЧ-инфекции

Приведем один из фактов, иллюстрирующих эту патологию. Немецкие авюры цитируемой монографии, пишут: «Генез нарушения клеюк-супрессоров еще не ясен. Привлекает внимание фак'1, что при органоснецифических аутоиммунных процессах обнаружинают антнлейкоцитарные аутоантитела (при СКВ - в 70-

"rr

90% случаев, ревматоидном артрите — в 50-60 %, при Myasthenia gravis — в 50 % и рассеянных склерозах — в 30 % случаев)»

(с 274)

Таким образом, новая модель аутоиммунопатологии описывает не только связь иммунодефицитных состояний с аутоиммунной патологией, но и описывает вторичную реакцию, когда иммунная система при длительных высоких нагрузках претерпевает аналогичные процессы деградации. Эта деградация иммунитета проходит те же стадии. Клетки претерпевают эмбрионализацию, это вызывает иммунодефицит и одновременно к этим клеткам вырабатываются аутоантитела.

Прогрессирующая эмбрионализация дает три эффекта: аутоиммунопатологию, иммунодефицит и переход к опухолеобразованию, т. е. раку лимфоидной ткани. Следовательно, картина нарушения иммунной системы, которую описывали как причину аутоиммунитета, как механизм на самом деле является второй фазой развития аутоиммунной реакции, т. е. фазы, когда система исчерпывает свои функциональные возможности и начинается ее деградация. Это утверждение новой теории можно доказать тем, что аналогичная картина разрушения иммунной системы наблюдается не только при аутоиммунной атаке длительного характера, но и при экзогенном патогене и нормальной иммунной атаке, переходящей в фазу исчерпания своего потенциала. Примером может служить вирусная инфекция, в частности картина множественного иммунодефицита при СПИДе. Сходство картины поражения иммунной системы при внешнем агенте и при аутоиммунитете свидетельствует в пользу того, что данная картина является результатом истощения иммунитета, т. е. второй фазой развития аутоиммуннойреакции.

Двухфазность развития событий, описываемых теорией, означает, что теория объединила две версии, но они разделены во времени' вначале возникает «чужеродность» собственных клеток, затем, как результат длительной повышенной нагрузки, начинается деградация самой иммунной системы. Следовательно, эти две версии, во-первых, взаимосвязаны, и, во-вторых, причинно обусловлены, развиваясь в одной логической цепи событий.

Теперь коснемся проблемы взаимоотношения опухоли и иммунитета. Если допустить, что иммунитет частично способен уничтожать раковые клетки, то это привело бы к стимуляции роста опухоли Это объясняется тем, что тканевый гомеостаз отвечает повышенной пролиферацией на увеличение гибели клеток. В литературе встречаются данные о том, что иммунитет способствует росту опухоли. Очевидно, что противостоять опухолеобразованию иммунная система не способна, поскольку источник роста опухоли

не всегда уничтожается при уничтожении раковых клеток. Другой аспект состоит в том, что опухоль может быть разной степени дифференцированности, поэтому на дифференцированные клетки иммунитет не реагирует. Получается, что часть клеток недоступна для иммунитета в силу высокой дифференцировки, а та часть, которая доступна и может быть уничтожена, в результате этого будет стимулировать опухолеобразование.

Перейдем к проблеме СПИДа в связи с новой теорией аутоиммунопатологии. Теперь нам известна причина аутоиммунных реакций при СПИДе. Она является результатом эмбрионализации иммунокомпетентных клеток. Одновременно эффект эмбрионализации проявляется как множественный иммунодефицит. Он возникает в результате длительной повышенной нагрузки на иммунную систему. В литературе неоднократно ставился вопрос: почему исчезают Т-лимфоциты, если вирус поражает одну клетку из тысячи данной популяции. Дело в том, что при повышенной гибели клеток, тканевый гомеостаз компенсаторно реагирует на увеличение гибели. В ответ развивается компенсаторная пролиферация и, как результат, происходит омоложение ткани — зрелые клетки заменяются на низкодифференцированные. В свою очередь, низкодифференцированные эмбриональные Т-клетки становятся мишенью аутоиммунитета и могут дополнительно уничтожаться.

Таким образом, теория аутоиммунопатологии вписалась в теорию канцерогенеза и теорию СПИДа — все три теории работают в рамках одной парадигмы, которая первоначально была разработана применительно к природе канцерогенеза.

Сравнивая теорию аутоиммунопатологии с теорией иммунной системы Ерне (Jerne, 1976), можно сказать, что они взаимодополняют друг друга, но акцентируют внимание на различных аспектах. Приведем цитату из книги «Иммунология и старение» (М.: Мир, 1980, с. 42). У. Хиджеманс и Ц. Хайэндер пишут: «...Недавно Ерне ... внес новое измерение в модель иммунной системы. Он выдвинул концепцию, согласно которой, иммунная система представляет собой сеть, состоящую из молекул и лимфоцитов, которые распознают другие молекулы антител и лимфоцитов и, в свою очередь, распознаются ими. Автор подчеркивает, что эта сеть... функционирующая и ее свойства служат отражением важных регуляторных механизмов. . Речь идет о сложной системе, построенной из многочисленных взаимозависимых подсистем с сигналами и механизмом положительной и отрицательной обратной связи».

Но исходя из этой теории мы не получим ответа на вопросы о механизме рака лимфоидной системы, механизме аутоиммунопатологии, причине множественного иммунодефицита при СПИДе и

других патологиях иммунитета Наша теория развивает вторую сторону или составляющую часть общей теории иммунитета. А именно, иммунная система также представляет собой сеть, состоящую из колец обратной связи, но каждый контур в этой сети определяет воспроизводство данного клона по принципу прямой и обратной связи, т е гомеостаза, и сцеплен с другими клонами Узким местом является «антигенное напряжение», т е. пролиферативная нагрузка на данный контур, которая связана с «антигенным профилем» и имеет количественное выражение При высоком антигенном профиле, контур входит в режим хронической пролиферации, что приводит к эмбрионализации клеток иммунной системы В результате развивается иммунодефицит Развитие эмбрионализации клеток приводит к нарушению механизма гомеостаза данного контура и бесконтрольному делению клеток, т е раку, согласно тканевой теории опухолеобразования. Новая теория объясняет широкий класс заболеваний иммунной системы. В целом можно сказать, что теория Ерне и наша теория дополняroi друг друга в описании общей картины функционирования иммунной системы и ее патологий.

Несмотря на продвинутость теории Ерне, детализацию механизма функционирования иммунитета , она все же не дает ответа на самые главные проблемы — как возникает злокачественное пе- . рерождение лимфоидной ткани, каков механизм множественного иммунодефицита при СПИДе, каков механизм аутоиммунопато-

согласно которой иммунная система представляет собой сеть взаимодействующих идиотопов... По теории Ерне, в индивидуальных молекулах иммуноглобулинов (Ig) необходимо различать два основных набора участков, с помощью которых они взаимодействуют с другими компонентами иммунной системы . Основной постулат теории сетей состоит в том, что существуют молекулы Ig, несущие идиотопы, иммунологически сходные с очень многими, если не со всеми природными эпитопами... Второй основной постулат теории заключается в том, что для каждого антитела, продуцирующего данный паратоп (р,) и идиотоп (ц), существует комплементарное антитело, несущее паратоп р2, способное связываться с i i , такое антитело продуцирует также собственный набор идиотопов (i2). Первое из двух антител обычно называют АТ1 второе — АТ2 (с. 425)... Для нормального животного характерно равновесие между клонами, продуцирующими АТ1 и АТ2 Согласно теории сети, введение антигена нарушает это равновесие, так как он связывается с АТ1 и, удаляя их, лишает клоны АТ2 стимули-