В. Конкуренция между лекарствами за связывание.

Когда принимаются два лекарства, каждое из которых имеет высокое сродство к альбумину, они конкурируют за имеющиеся участки связывания. Следовательно, концентрация одного из лекарств в крови становится необычайно высокой по сравнению с ситуацией, когда оно применялось отдельно. Это может вызвать токсические эффекты.

1. Лекарства первого класса:

Доза лекарства малая, а связывающая способность альбумина большая. Всё лекарство связано с белком.

2. Лекарства второго класса:

Эти лекарства назначаются в дозах, которые значительно превышают количество участков связывания на альбумине. Большая часть лекарства присутствует в свободном, не связанном с альбумином виде.

Клиническое значение вытеснения лекарств:

Эта классификация лекарств является важной в тех случаях, когда больные, принимающие лекарства 1 класса, такие как ТОЛБУТАМИД, получают также лекарства 2 класса, такие как СУЛЬФОНАМИД. Обычно 95% ТОЛБУТАМИДА связано и только 5% находится в свободном виде. Таким образом, большая часть лекарства связана с альбумином и является инертной, исключающей его фармакологическое действие. Если больным назначать СУЛЬФОНАМИД, происходит выход ТОЛБУТАМИДА из альбумина, приводящий к быстрому повышению концентрации свободного ТОЛБУТАМИДА в плазме почти до 100% в сравнении с начальным 5% содержанием свободного лекарства. Развивается интоксикация ТОЛБУТАМИДОМ.

Лекарство после распределения по организму оказывает лечебное действие и должно покинуть организм (удалиться, обезвредиться).

Метаболизм лекарств.

Лекарства наиболее часто выводятся путём: 1) биотрансформации и/или 2) секреции в мочу или желчь. Печень – основное место метаболизма лекарств, но отдельные лекарства могут подвергаться биотрансформации в других тканях.

В. Реакции метаболизма лекарств.

Почки не могут эффективно выводить жирорастворимые лекарства, которые лекго проходят через мембраны клетки и подвергаются обратному всасыванию в дистальном канальце. Поэтому жирорастворимые вещества должны первоначально метаболизироваться в печени, в которой протекают две общенаправленные реакции, названные фаза І (несинтетическая) и фаза І І (синтетическая).

Основная задача печени – превратить жирорастворимое лекарство в водорастворимое.

1. Фаза І.

а. В первой фазе происходят реакции окисления, востановления, гидролиза. При этом жирорастворимые молекулы превращаются в более водорастворимые путём внедрения или обнажения полярных функциональных групп, таких, как – ОН или – NH₂. В первой фазе метаболизма может повышаться, снижаться или оставаться неизменённой фармакологическая активность лекарств. В реакции первой фазы наиболее часто вовлекается катализирующая их система цитохромов Р450.

В. Система цитохрома Р450 – семейство ферментов, писуствующих в большинстве клеток, но они особенно выражены в печени. Многие лекарства вызывают индукцию, то есть повышение содержания цитохрома Р450. В результате этого повышается скорость метаболизма этого лекарства, также, как и других лекарств, подвергающихся биотрансформации системой цитохрома Р450. Индукция этого фермента показана на рисунке

С. Другие реакции первой фазы, в которые не вовлекается система цитохрома Р₄₅₀, включают: аминоксидазы (например, окисление катехоламинов, гистамина), алкогольдегидрогеназы (например, окисление СПИРТА) и гидролазы (например, гидролиз ПРОКАИНАМИДА).

В реакциях І фазы лекарства чаще всего теряют свою активность.

2. Фаза ІІ.

А. Фаза ІІ представлена реакциями коньюгации. Если метаболит, образованный в І фазе метаболизма, достаточно растворим в воде, он может выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты могут подвергаться обратному всасыванию в почках (попадать в кровь) и вступать, в последствии, в реакции конъюгации с эндогенными субстратами, такими, как глюкороновая, серная, уксусня кислоты или аминокислоты. Эти коньюгаты более водорастворимы и, наиболее часто, неактивны. Глюкуроконьюгация наиболее частая и более важная из реакций коньюгации. (Примечание: лекарства уже имеющие – ОН, – NH₂ или СООН – группы могут коньюгировать без первоначального метаболизма в фазе І). Хорошо растворимые в воде коньюганты могут затем выводится почками. Как правило, коньюганты лекарств фармокологически неактивны.

В. Не все лекарства подвергаются реакциям в І и ІІ фазах в таком порядке. Например, ИЗОНИАЗИД сначала ацетилируется (реакция ІІ фазы) а, затем гидролизуется до изоникотиновой кислоты (І фаза).

Элиминация – удаление лекарств из организма. Она состоит из двух составляющих: 1) метаболизма и 2) выведения. Метаболизм мы расмотрели.

Выведение лекарств. Удаление из организма метаболитов лекарств или (реже) неизменённых лекарств почками, печенью, ЖКТ, лёгкими; молочными, слёзными и потовыми железами. Зачем это нужно – удалять лекарства из организма? Организм заботится о постоянстве своей внутреней среды. Органы и ткани используют для энергии, пластических целей только природный материал. Лекарства в большинстве случаев – чужеродные вещества (ксенобиотики) и организм удаляет их.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ПОЧКАМИ.

1.Клубочковая фильтрация: Лекарство попадает в почку через почечную артерию, которая разветвляется с образованием клубочкового капиллярного сплетения. Свободное лекарство (не связаное с альбумином) проходит через щели в капилярах в пространство Шумлянского-Боумэна и попадает в первичную мочу. Скорость клубочковой фильтрации 125 мл в минуту. Растворимость в жирах и рН не влияют на попадане лекарств в клубочковый фильтрат. В мочу попадают лекарства, проходящие через щели капиляров.

2.Секреция в проксимальном канальце: Лекарства, которые не проходят в клубочковый фильтрат, движутся по сосудам дальше и покидают клубочек через эфферентные артериолы. Первичная секреция (из крови в мочу) происходит в проксимальном канальце с участием двух энергозависимых транспортных систем. Одной – для анионов и другой – для катионов. Каждая из этих транспортных систем характеризуется низкой специфичностью и может осуществлять транспорт многих сединений. Поэтому конкуренция между лекарствами за переносчик может происходить в каждой из этих транспортных систем.

3.Обратное всасывание в дистальном канальце. По мере продвижения лекарства по направлению к дистальному канальцу его концентрация возрастает по сравнению с той, которая находится во внесосудистом (периваскулярном) пространстве. Не заряженное лекарство может диффундировать наружу и покидать мочу. Целенаправленное изменение рН мочи может быть использованно для уменьшения величины обратного всасывания из мочи в кровь и, следовательно, увеличения удаления нежелательного лекарства. Например, больному, получившему большую дозу барбитуратов, которые являются слабыми кислотами, можно назначить натрия гидрокарбонат, который подщелачивает мочу и способствует ионизации барбитуратов. При этом их обратное всасывание снижается.

Если лекарство является слабым основанием, подкисление мочи аммония хлоридом приводит к протонированию лекарства и увеличению удаления его из организма. Это называется «ионная ловушка».

4. Роль метаболизма лекарств в почках : Большинство лекарств жирорастворимы и они выходят из мочи в кровь когда концентрация лекарства в фильтрате достигает больших значений, чем во внесосудистом пространстве. Для снижения этого обратного всасывания, в почках лекарства превращаются в более полярные (водорастворимые) формы при участии тех же реакций, которые протекают в печени. Образовавшиеся коньюгаты ионизированы и имеют заряд. Они не подвергаются обратному всасыванию в канальцах и выводятся с мочой.

Количественные аспекты выведения лекарств почками.

1. Клиренс (очищение) плазмы. Клиренс выражается как объем плазмы, из которой удалено все лекарство в единицу времени, например мл в минуту.

2. Общий клиренс организма. (или очищение организма от лекарства).

Почка является основным экскреторным органом. Печень также способствует снижению уровня лекарства посредством: 1 )метаболизма 2) экскреции в желчь. В последующем лекарства могут выводиться с калом или обратно всасываться и подвергаться энтерогепатической циркуляции. Общий клиренс организма – сумма клиренсов от различных метаболизирующих и выводящих лекарство органов. Общий клиренс = клиренс печени + клиренс почек + клиренс легких + клиренс других органов.

3. Период полувыведения лекарств – время, в течении которого концентрация лекарства в крови снижается в два раза.

Клинические ситуации, приводящие к увеличнию периода полувы ведения лекарств.

1. При уменьшении почечного кровотока, например, при кардиогенном шоке, инфаркте миокарда или кровотечении

2. При совместном введении с другим лекарством, которое вытесняет его из альбумина и, поэтому, увеличивается объем распределения лекарства.

3. При снижении скорости удаления. Например, при заболеваниях почек.

4. При снижении скорости метаболизма. Например, когда другое лекарство ингибирует его биотрансформацию.

9