Билет № 31

1.Мутации

Причинами наследственных бо¬лезней являются мутации.

МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического ма¬териала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изме¬нением химического строения гена, а именно специфической последова¬тельности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Струк¬турные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких це¬пей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных

генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправиль¬ном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокаци¬ей, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя под¬верглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминант¬ный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — толь¬ко в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтан¬ных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи¬ческие, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо¬собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или луче¬вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формаль¬дегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые анти¬биотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет¬ки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепа¬тит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются много¬численные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в мо¬лекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уров¬не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден¬ной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном со¬стоянии и не транскрибируются.Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение струк¬турного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его ано¬мальной формы с последующими биохимическими, структурными и функ-циональными нарушениями.Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активно¬стью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост,преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие ме¬ханизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях - пищевых, лекарственных, произ-водственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клиниче¬ские проявления.В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация рез¬ко изменяют генный баланс хромосомы. «Передозировка» наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способ¬ность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут за¬висеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляют¬ся). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда на-ходятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популя¬ции накапливается большое количество патологических генов (гетерозигот¬ное носительство). Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отно¬шение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрес¬сивность — степень клинического проявления гена, которая может быть сла¬бой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндо-генных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении.

Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемо¬филия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гентингтона обнаруживается в 30—35 лет, а подагра — в пожилом возрасте.