Поверхностные лейкоцитарные антигены и рецепторы

Молекулы дифференцировки клеток системы иммунитета – CD-антигены

В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются различные макромолекулы, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов (от англ. – clusters of differentiation – кластеры дифференцировки). В настоящее время таких молекул известно более 250. Все они выполняют функции рецепторов, после взаимодействия с которыми внутрь клетки поступает сигнал и происходит ее активация, супрессия или апоптоз (программируемая клеточную гибель).

Все CD-молекулы являются мембранными фенотипическими маркерами соответствующих клеток. CD-антигены выявляют с помощью меченых моноклональных антител (см. тему «Антитела») иммунофлюоресцентной микроскопией или проточной цитометрией.

Наиболее важные CD-молекулы с установленной биологической функцией приводятся ниже.

• CD1 – а,b,с,d-изоформы; их несут кортикальные тимоциты, клетки Лангерганса, является общим антигеном тимоцитов; молекулы по структуре сходны с антигенами I класса гистосовместимости; выполняют презентацию липидных антигенов клеткам системы иммунитета (подробнее – см. ниже).

• CD2 – общий маркер всех Т-клеток, имеют также большинство ЕКК, обладает способностью связывать эритроциты барана; является адгезивной молекулой, передает трансмембранные сигналы при активации Т-клеток;

• СD3 – представлен на мембранах всех зрелых Т-лимфоцитов, обеспечивает передачу сигнала от Т-клеточного антигенспецифического рецептора (ТКР) в цитоплазму;

• CD4 – маркер Т-хелперов, рецептор, связывающий gр120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), имеется на некоторых моноцитах, сперматозоидах, клетках глии, участвует в распознавании антигенов, ассоциированных с молекулами HLA II класса

• CD8 – маркер Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров)/Т-супрессоров, имеют некоторые ЕКК, вовлекается в распознавание антигенов при участии молекул гистосовместимости I класса;

• CD11/CD18 – несут все лейкоциты, молекула клеточной адгезии – лейкоцитарный интегрин,

• CD14 – имеют моноциты-макрофаги, гранулоциты, рецептор для комплексов бактериального липополисахарида (ЛПС) с ЛПС-связывающим белком; активация фагоцитов через CD14 в итоге приводит к интенсивному выделению провоспалительных цитокинов;

• CD16 – несут нейтрофилы, ЕК, моноциты, низкоаффинный Fc-рецептор для IgG (Fcg RIII);

• CD19-22 – маркеры В-лимфоцитов;

• CD25 – имеется на активированных Т- и В-лимфоцитах и макрофагах, входит в структуру рецептора к ИЛ-2;

• CD28 – маркер Т-лимфоцитов, находится на Т-хелперах; взаимодейст вует с костимуляторными молекулами CD80/86 на АПК, что приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточного воспаления;

• CD32 – имеют моноциты, гранулоциты, эозинофилы, В-клетки; среднеаффинный Fc-рецептор для IgG (Fcg RII);

• CD34 – имеют все предшественники гемопоэза и эндотелий;

• CD35 (CR1-рецептор)- есть на многих клетках, является рецептором для С3b и других компонентов комплемента;

• CD40 – маркер В-лимфоцитов; костимуляторная молекула для активации Тх0 с превращением их в Тх 2 типа с активацией гуморальных иммунных реакций, включая синтез антител;

• CD45R0 – есть на активированных Т-лимфоцитах (главным образом, на клетках памяти);

• CD62 – группа молекул адгезии – селектинов; CD62P –тромбоцитарные, CD62Е – эндотелиальные, CD62L –лимфо- и лейкоцитарные селектины, участвуют в адгезии лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия;

• CD64 – высокоаффинный рецептор для IgG на моноцитах, активированных гранулоцитах, (Fcg RI);

• CD80/86 – костимуляторные молекулы, представлены на АПК, их взаимодействие с CD28 приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточных иммунных реакций;

• CD95 (Fas/Apo-рецептор) – имеется на субпопуляциях тимоцитов, активированных Т-, В-клетках, взаимодействует с Fas-лигандом (рецептор активации апоптоза клеток).

Toll-like рецепторы и сходные с ними молекулы

В настоящее время доказано, что иммунный ответ на инфекционные агенты (бактерии, вирусы) целиком зависит от взаимодействия клеток иммунной системы с типовыми структурными компонентами (или образами) микроорганизмов.

По своему молекулярному строению эти компоненты являются сходными у больших групп как патогенных, так и непатогенных микробов. Они получили название “Молекулярные образы патогенов” (МОП, или англ. PAMP – pathogen-associated molecular patterns").

В свою очередь, система иммунитета распознает эти образы при помощи нескольких групп специализированных рецепторов. Данные рецепторы являются филогенетически древними, их структура является сходной у организмов различных видов, находящихся на разных этапах эволюционного развития.

Они получили общее название «образ-распознающих рецепторов – ОРР» (англ. – pattern-recognizing receptors, PRR).

Впервые подобные рецепторы были обнаружены при изучении развития организма мушки дрозофилы. Они были названы Toll-рецепторами. У дрозофилы Toll-рецепторы отвечают за дифференцировку тканей и органов. Кроме того, оказалось, что они принимают участие в защите от инфекций (например, грибковых).

Далее было показано, что сходные рецепторы имеются у высших организмов, в том числе у человека. По аналогии они получили название Toll-подобных рецепторов – Toll-like receptors, TLR. Сравнительно недавно были обнаружены и другие группы рецепторов, участвующие в распознавании образов патогенов

Группа Toll-like рецепторов (TLR).

У человека в настоящее время описано более различных 10 ТЛР. Они экспрессированы на многих клетках системы иммунитета. Наиболее важные функции они выполняют в системе антигенпредставляющих клеток (АПК) – дендритных клетках, макрофагах, клетках Лангерганса и т.д.

TLR-1 связывает липопептиды различных групп бактерий.

TLR-2 взаимодействует со многими структурными образами патогенных микробов – липотейхоевыми кислотами большинства грамположительных бактерий, липопротеинами боррелий и трепонем (включая возбудителя сифилиса), липопротеинами микобактерий туберкулеза, компонентами клеточных стенок нейссерий, листерий, грибов.

TLR-3 связывается с двухцепочечной РНК, что является важным для эффективного противовирусного иммунитета.

TLR-4 реагирует с ЛПС грамотрицательных бактерий (например, энтеробактериями), а также с белками теплового шока.

TLR-5 взаимодействует с бактериальным флагеллином (Н-антигеном бактерий).

TLR-9 связывается с бактериальными ДНК.

Другие группы образ-распознающих рецепторов.

К настоящему времени описаны новые типы рецепторов (NOD и RP), действующие аналогично рецепторам системы TLR.

Все Toll-like рецепторы играют важнейшую роль в естественном антимикробном иммунитете.

Основной функцией системы TLR является активация клеток иммунной системы после контакта с патогенным биологическим агентом. В частности, связывание структурных образов микробов Toll-подобными рецепторами на антигенпредставляющих дендритных клетках ведет к резкому усилению экспрессии костимуляторных молекул. Появление костимуляторных молекул обеспечивает активацию антигенспецифических Т лимфоцитов и их дальнейшую пролиферацию и дифференцировку. Без костимуляции Т клетки, наоборот, переходят в состояние неотвечаемости (анергии) к данному антигену.

Кроме того, взаимодействие образов патогенов с различными TLR ведет к перенаправлению иммунного ответа либо по клеточному, либо по гуморальному пути. Это связано с тем, что активация АПК через разные TLR ведет к продукции комплекса цитокинов, обладающих противоположным действием.

В свою очередь, разный цитокиновый профиль стимулирует превращение Тх0 либо в Тх1, либо в Тх2. Активация Тх1 приводит к развитию клеточного воспаления, Тх2 направляют иммунный ответ по гуморальному пути, обеспечивая синтез антител.

В частности, активация иммунного ответа через TLR-2 приводит к увеличению синтеза ИЛ-4 и ИЛ-10 с одновременным подавлением синтеза гамма-интерферона. Это обеспечивает активацию Тх2 и последующую продукцию антител с одновременным торможением клеточного воспаления.

Наоборот, активация посредством TLR-4 ведет к образованию Тх1 и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 12, всех типов интерферонов, ФНО альфа).