Классификация

Холестаз разделяется на вне- и внутрипечёночный, а также острый и хронический.

Внепечёночный холестаз развивается при механи­ческой обструкции жёлчных протоков, как прави­ло, вне печени; в то же время обструкция при хо-лангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипечёночные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепечёночного холестаза является ка­мень общего жёлчного протока; дру­гие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска, доброкачествен­ные стриктуры протоков и холангиокарциному. Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипечёночный холестаз развивается при от­сутствии обструкции магистральных жёлчных про­токов (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический ге­патит, гормоны, первичный билиарный цирроз, сепсис. Первич­ный склерозирующий холангит может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипечёночного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур об­щего жёлчного протока. Редкими причинами хо­лестаза являются болезнь Байлера, доброкачествен­ный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкена) и амилоидоз. Внутрипечёноч­ный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (напри­мер, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симп­томам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разгра­ничение вне- и внутрипечёночного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение всасывания жиров и дефицит витамина К. Хроничес­кий холестаз может также сопровождаться гипер-липидемией и поражением костей.

Патогенез

Изменения текучести мембраны и активности Na⁺ К⁺-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозил-метионина — донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран.

Эндотоксин Esherichia coli ингибирует активность Na⁺ К⁺-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.

Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (от­ветственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фал-лоидина обусловлен деполимеризацией актина микрофиламентов. Хлорпромазин также влияет на по­лимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофиламенты, снижая сократительную способность каналь­цев. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера меж­ду гепатоцитами и прямому попаданию крупных мо­лекул из кровотока в канальцы, регургитации раст­ворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо от­метить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.

Везикулярный транспорт зависит от микротру­бочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При не­адекватной экскреции жёлчных кислот в каналь­цы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической цир­куляции жёлчных кислот. Циклоспорин А инги­бирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны.

Изменения тока жёлчи наблюдаются при пора­жении протоков, вызванном воспалением, деструк­цией эпителия, однако эти изменения носят ско­рее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулято­ра трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в конт­рольной группе.

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающие­ся при холестазе, могут повреждать клетки и усили­вать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает за­щитное действие. При воздействии на гепатоциты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается обра­зование бескислородных радикалов в митохондриях. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта жёлчных кислот, предотвращается накопление жёлчных кис­лот в цитоплазме.