1.3. Нарушения метаболизма фен.
Фенилкетонурия( болезнь Феллинга). Значительная часть ФЕН гидроксилируется при участии ФЕНалагидроксилазы и при участии биоптерина- донатора водорода. ( радикальный механизм с участием О2). Продуктом окисления является ТИР.
Нарушение основного пути катаболизма ФЕН проявляется гиперфеналанинемией и увеличением в крови и моче содержания фенилпирувата, фенилацецтата, фениллактата и фенилацетилглутамина.
Известны две гетерогенные группы наследственных нарушений обмена Фен, сопровождающиеся фенилаланиннемией.:
Связанные с дефектом фенилаланингидроксилазы
Являющиеся последствием дефектов ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина.
ФКУ- наследственное заболевание, причиной является –мутации в гене ФЕНАЛА-гидроксилазы. Частота ФКУ у новорожденных составляет 1: 10 000-1: 20 000. Тип наследования аутосомно- рецессивный
Дефицит Тир и затрудненное его проникновение в ткань мозга через ГЭБ ( при избытке ФПВК), ограничивает синтез производных ТИР в нервной ткани (катехоламинов, серотонина).
В патогенезе симтомов ФКУ основную роль играют нарушения обмена циклических аминокислот:
- Увеличение конц. ФЕН ограничивает транспорт ТИР и ТРП через гематоэнцефалический барьер( ГЭБ) и тормозит синтез медиаторов:
- избыток ФЕН нарушает ресинтез цереброзидсульфатов, участвующих в защите мозга от демиелинизации:
- ФЕН и его производные – фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы -ключевых ферментов синтеза нейромедиаторов- L-дофа, норадреналина, серотонина.
Коферментзависимая гиперфенилаланинемия.- это следствие мутации генов, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина- дегидробиоптеринредуктазы и фенилаланингидроксилазы. Мутации в этих генах сопровождаются клиническими последствиями, близкими, но не совпадающими с ФКУ. Тетрагидробиоптерин необходим также для гидроксилирования ТРП и ТИР. Дефицит этого кофермента в равной степени нарушает метаболизм всех трех аминокислот.
Ранние симптомы ФКУ проявляются в виде состояния гиперреактивности, характерного запаха плесени, экземоподобной сыпи, а также отсутствии у детей, реакции на окружающих. В последующем появляется УО.
Транзиторная тирозинемия новорожденных свойственна недоношенным детям Проявляется летаргией, снижением активности. Содержание Тир в крови повышено в 2-3 раза против нормы. Биохимически похожа на наследственную тирозинемию. Дефицит р- гидроксофенил- пируватгидроксилазы_ которая катализирует образование гомогентензиновой кислоты альтернативным путем. У недоношенных детей фермент тормозится Тир, содержащийся в пище. Дефицит аскорбиновой кислоты- усугубляет проявление недостаточности фермента.
Алкаптонурия обусловлена с дефектом оксидазы гомогентензиновой кислоты. Недостаточность энзима наблюдается вскоре после рождения ребенка.. Клинически проявляется в зрелом возрасте, т.к. в тканях накапливается алкаптан- продукт полимеризации гомогентензиновой кислоты.