Арахидоновая кислота

Циклооксигеназа НПВП

• Противовоспалительное

• Анальгезирующее действие

• Ульцерогенность

• нефротоксичность

противовоспа-

лительное,

анальгезирующее

действия;

ульцерогенность

нефротоксичность

П ростагландины

Воспаление

Боль

Лихорадка

периферическое сосудистое сопротивление

Почечный кровоток

Защита слизистой

ЖКТ

Тромбоциты

Агрегация

Рис. 3. Простагландин-зависимые эффекты НПВП.

Подавление этих эффектов НПВП определяет их терапевтическую эффективность - их противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность.

Однако не все терапевтические эффекты НПВП укладываются в “простагландиновую” гипотезу. В частности, НПВП подавляют функции нейтрофилов, их фагоцитарную активность, модулируют функции лимфоцитов, усиливают Т-клеточную пролиферацию и синтез ИЛ-2 лимфоцитами. Комплекс указанных выше механизмов действия ответственен за опосредованный и непостоянный условно называемый иммунодепрессивный эффект НПВП. Купируя болевой синдром и явления синовита, некоторые НПВП (индометацин) способны подавлять синтез протеогликанов клетками суставного хряща. Имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза простагландинов.

Таким образом, основными механизмами действия НПВП являются:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов.

5. Модификация субстрата воспаления, то есть изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующих вступлению их в реакцию с повреждающим фактором.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса.

7. Торможение выработки АТФ и продукции и инактивация свободных радикалов кислорода.

8. Возможное стимулирующее влияние НПВП на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.

9. Уменьшение агрегации тромбоцитов оказывается дополнительным фактором антивоспалительного эффекта.

10. Угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов.

11. Активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors).

12. Подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.

Глава 2 классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

Наиболее распространенной и широко используемой классификацией НПВП является приводимая ниже, основанная на их химической структуре, в которой препараты традиционно подразделяются на кислотные и некислотные соединения (по F.Dudley Hart, 1986, с дополнениями). Лекарственные средства перечислены в классификации под их генерическими наименованиями - международными названиями, отражающими принадлежность препаратов к определенному химическому классу соединений и фармакологической группе средств. Коммерческие (торговые, фирменные) названия препаратов не представлены во избежание путаницы. Для каждой группы препаратов приведены групповые (4-й уровень) коды анатомо-терапевтической-химической (АТС) классификации. В классификацию вошли лекарственные средства из группы М01А – нестероидные противовоспалительные средства и N02B – анальгетики-антипиретики.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ

1. Арилкарбоновые кислоты:

А. Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты (N02BA):

• ацетилсалициловая кислота;

• натрия салицилат;

• дифлунисал;

• холина салицилат;

• лизина ацетилсалицилат;

• метилсалицилат.

Б. Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты (M01AG):

• флуфенамовая кислота;

• мефенамовая кислота;

• этофенамат;

• нифлумовая кислота.

2. Арилалкановые кислоты:

А. Производные арилуксусной кислоты (M01AB):

• диклофенак;

• ацеклофенак.

Б. Производные гетероарилуксусной кислоты (M01AB):

• кеторолак

В. Производные индол- и инденуксусных кислот (M01AB):

• индометацин;

• этодолак.

Г. Производные пропионовой кислоты (M01AE):

• ибупрофен;

• флурбипрофен;

• кетопрофен;

• напроксен;

• фенопрофен;

• тиапрофеновая кислота.

3. Еноловые кислоты:

А. Пиразолидиндионы, (M01AA, N02BB):

• фенилбутазон;

• метамизол;

• аминофеназон.

Б. Оксикамы (M01AC):

• пироксикам;

• теноксикам;

• мелоксикам;

• лорноксикам.

2. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ – НПВП другие (M01AX)

• набуметон;

• нимесулид;

• глюкозамин;

• целекоксиб;

• рофекоксиб и др.

Эта классификация имеет ряд недостатков: химические названия групп препаратов трудны для запоминания; препараты, родственные по химическому строению, различаются по клинической эффективности, параметрам фармакокинетики, что затрудняет ее практическое использование для индивидуализированного выбора препарата. Однако в литературе прочно закрепились термины “салицилаты”, “производные пропионовой кислоты”, “пиразолоны”, “оксикамы” и др.

Модифицированный с клинических позиций вариант классификации (предпочтительный для практического врача) по Laurence D.R. и Bennet P.N. (1992):

I группа - НПВП с выраженной противовоспалительной активностью:

• Салицилаты

• Пиразолидины (фенилбутазон)

• Производные индолуксусной кислоты

• Производные арилуксусной кислоты

• Алканоны (набуметон)

• Оксикамы

• Производные пропионовой кислоты

II группа - НПВП со слабой противовоспалительной активностью:

• Производные антраниловой кислоты

• Пиразолоны

• Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак)

• Анальгетики-антипиретики (анальгин)

• Производные парааминофенола (парацетамол)

• Прочие (нефопам)

Создание избирательных ингибиторов ЦОГ-2, изучение степени подавления ЦОГ-2 традиционными НПВП, соотношения их противовоспалительного и ульцерогенного действия позволили выдвинуть идею о целесообразности классификации НПВП в зависимости от их преимущественного подавления ЦОГ-1 или ЦОГ-2. На основе этого J.C.Frolich (1996) предлагает выделять 4 группы НПВП.

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в малых дозах, используемых в кардиологической практике, является селективным ингибитором ЦОГ-1 тромбоцитов. При использовании больших доз АСК ингибирование ЦОГ-1 становится генерализованным и, соответственно, проявляется ульцерогенное действие.

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ

Эти препараты ингибируют в равной степени ЦОГ-1 и ЦОГ-2. К ним относятся:

• АСК в больших дозах

• индометацин

• пироксикам

• диклофенак

• ибупрофен.

Эти препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызывают существенные поражения желудочно-кишечного тракта и почек. В этой категории препаратов можно условно выделить подгруппу препаратов, с относительной избирательностью по отношению к ЦОГ-1 в опытах in vitro, и соответственно, высоким риском ульцерогенного действия. Эта подгруппа включает индометацин и пироксикам.

3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2

• мелоксикам

• нимесулид

• салицилат.

Эти препараты характеризуются 3-75-кратной избирательностью ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-2 в системах интактных клеток in vitro. При клиническом изучении показано отсутствие влияния этих препаратов на агрегацию тромбоцитов, синтез почечных простагландинов и слизистую желудочно-кишечного тракта. Дополнительным аргументом является известное положение о безопасном применении салицилата (салицилат натрия, салициламид, магния трисалицилат) у больных с “аспириновой астмой”. Многочисленными исследованиями показано меньшее повреждающее действие салициловых производных на желудочно-кишечный тракт и почки. Препараты это группы являются особенно ценными в ситуациях, когда необходимо сохранять нормальный уровень агрегации тромбоцитов, например, у больных, подготавливаемых к операции, получающих антикоагулянты, или у больных с нарушениями свертывания крови.

4. Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2

Разработаны препараты с 1000-кратной селективностью действия по отношению к ЦОГ-2. Это целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб.