Глава 1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов
По механизму действия, химическим и фармакологическим свойствам все НПВП в целом схожи. НПВП представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления.
Cтимул
Повреждение
клеточных мембран
Фосфолипиды
ГКС, Фосфолипаза А2
Ингибиторы
Фосфолипазы
Арахидоновая кислота
Диета с замещением
жирных кислот
НПВП
Ингибиторы (-)
л
ипоксигеназы Липоксигеназа ЦОГ-1
ЦОГ-2
(-) ГКС
Антагнисты
р
ецепторов Лейкотриены
Эндоперекиси
L
TB4
LTC4/D4/E4 PG
E2/F2 TXA2
PGI2
(простагландины) (тромбоксан)
(простациклин)
Миграция и Повышение сосудистой
активация проницаемости, бронхоспазм, Активация функции
фагоцитов гиперсекреция бронхиальных лейкоцитов
желез
ВОСПАЛЕНИЕ
Рис.1 Схематическое изображение основных реакций каскада арахидоновой кислоты и точки приложения некоторых лекарственных средств.
С клинической точки зрения всем НПВП свойственен ряд общих черт:
1. Неспецифичность противовоспалительного действия, то есть тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.
3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания.
Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП связан с подавлением активности фермента - циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (рис.1). В последние годы установлено, что существует как минимум два изофермента ЦОГ - ЦОГ-1 (конституциональная) и ЦОГ-2 (индуцируемая). ЦОГ-2 в отличие от ЦОГ-1 не присутствует в здоровых тканях, а индуцируется в мигрирующих клетках бактериальными липополисахаридами, цитокинами, факторами роста (рис.2).
Арахидоновая кислота
(-)
(-)
НПВП
ЦОГ-1
ЦОГ-2
конституциональная индуцируемая
простагландины
простагландины
клетки здоровых тканей: клетки воспаления:
желудок макрофаги
почки нейтрофилы
тромбоциты синовиальные клетки
фибробласты
мезангиальные клетки
поддержание нормальной воспаление (лихорадка, боль)
функции
Рис.2 Схематическое изображение функционирования циклооксигеназы первого (ЦОГ-1) и второго (ЦОГ-2) типов.
ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Простагландины вызывают многочисленные биологические эффекты (рис.3).
Основными из них являются следующие:
являясь локальными модуляторами воспаления, простагландины вызывают расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию, отек, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;
простагландины сенсибилизируют рецепторы к действию медиаторов боли - гистамина, серотонина, брадикинина и к механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
* простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и другие), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов.