Патогенез реперфузионного повреждения сердца

Первоначально предполагалось, что на опре­деленном этапе полного восстановления насосной функции ишемизированного миокарда мож­но легко добиться, возобновив коронарный кро­воток. Исходя из этих соображений, отечествен­ные кардиологи во главе с академиком Е.И.Ча­зовым разработали принципы тромболитической терапии инфаркта миокарда, эффективность ко­торой оказалась наиболее высокой, если с мо­мента коронароокклюзии проходило не более 6 ч. Для восстановления миокардиального кро­вообращения при хронической ИБС были разра­ботаны различные методы хирургической реваскуляризации, среди которых наибольшее распро­странение получила операция аорто-коронарного шунтирования (АКШ), суть которой сводит­ся к формированию сосудистого шунта, обеспе­чивающего кровоток в обход склерозированного участка венечной артерии. Это позволяет лик­видировать проявления стенокардии у пациен­тов, страдающих данным заболеванием.

Следует указать, что восстановление коронар­ной перфузии часто бывает недостаточно для полной нормализации сократимости сердца. Бо­лее того, в некоторых случаях реперфузия серд­ца может провоцировать гибель пациентов от желудочковой фибрилляции. Оказалось, что вос­становление коронарного кровотока даже после непродолжительной ишемии может вызвать реперфузионное повреждение сердца, для кото­рого характерны следующие проявления: а) со­кратительная дисфункция сердца; б) нарушения сердечного ритма; в) феномен невосстановлен­ного кровотока.

Реперфузионная сократительная дисфунк­ция сердца слагается из уменьшения силы со­кращений миокарда и его неполного диастолического расслабления, в результате чего умень­шается сердечный выброс. Следует подчеркнуть, что инотропная функция сердечной мышцы под влиянием реоксигенации нарушается в меньшей степени, тогда как способность сердца расслаб­ляться - в большей степени.

Основными механизмами реперфузионного повреждения миокарда являются так называе­мые «кальциевый парадокс» и «кислородный парадокс».

Кальциевый парадокс - это перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция. Известно, что тотальная 1-часовая ишемия изолированного сердца и его последующая реперфузия вызыва­ют 10-кратное увеличение уровня кальция в кардиомиоцитах. Ионы кальция в избытке прони­кают через сарколемму кардиомиоцитов, накапливаясь в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях. Механизм усиленного проникно­вения Са²⁺ через клеточную мембрану тесно свя­зан с реоксигенационным нарушением Na⁺/Ca²⁺ обмена. Если в норме основное поступление Са²⁺ в клетку происходит через медленные Са²⁺ -ка­налы, то в условиях реперфузии резко активи­руется Nа⁺/Са²⁺-транспорт (обмен внутриклеточ­ного Na⁺ на внеклеточный Са²⁺), который осу­ществляется белком-переносчиком, расположен­ным на сарколемме. Полагают, что в основе реоксигенационной стимуляции Na⁺/Ca²⁺ обмена лежит первоначальная перегрузка кардиомиоцитов ионами натрия, возникающая в периоде ишемии. Следствием реализации всех указанных процессов является не только усиленное поступ­ление кальция в клетку, но и компенсаторная аккумуляция этих ионов в СПР и митохондри­ях. Однако аккумулирующие способности этих внутриклеточных органелл небезграничны, и уровень кальция в цитоплазме повышается.

Кальциевая перегрузка кардиомиоцитов ве­дет к замедлению процесса расслабления сердца (реперфузионная контрактура), что неизбежно сопровождается уменьшением диастолического объема сердца и снижением сердечного выбро­са. Патогенез подобной сократительной дисфун­кции связан не только с замедлением релакса­ции кардиомиоцитов, но и с энергодефицитом, который вызван тем, что большая часть энер­гии, образующейся в митохондриях, расходует­ся на аккумуляцию Са²⁺ во внутриклеточных органеллах.

Кислородный парадокс - это токсическое действие кислорода, которое испытывает мио­кард в момент реоксигенации после ишемии. Как известно, кислород абсолютно необходим для обеспечения процессов окислительного фосфори-лирования и синтеза АТФ. Однако в условиях реперфузии он может вызвать кардиотоксический эффект. Для того чтобы объяснить этот пародокс, следует напомнить последовательность событий, происходящих в клетке во время ише­мии. Дефицит кислорода приводит к восстанов­лению переносчиков электронов (НАДН-дегидрогеназа, убихинон, цитохромы) в дыхательной цепи митохондрий. В момент реоксигенации эти переносчики становятся донорами электронов для молекул кислорода. Последние при этом превращаются в свободные радикалы (активные формы кислорода). Активные формы кислорода повреждают молекулы ферментов, осуществляющих энергозависимый транспорт ионов в карциомиоцитах. В результате происходит наруше­ние внутриклеточного ионного гомеостаза, раз­вивается Са2+-перегрузка кардиомиоцитов и, как следствие, страдает сократительная функция сердца.

Таким образом, и кальциевый, и кислород­ный парадоксы приводят к перегрузке кардио­миоцитов ионами кальция. Более того, в усло­виях реперфузии оба эти патологических про­цесса взаимно усиливают друг друга.

Реперфузионные нарушения сердечного ритма возникают в момент реоксигенации серд­ца и представлены главным образом желудоч­ковыми аритмиями, патогенез которых также обусловлен кальциевым и кислородным парадок­сами. Одним из важных следствий гиперкальциионии является активация неселективных ионных каналов, расположенных на мембране кардиомиоцитов, не функционирующих при нор­мальной концентрации Са²⁺. Стимуляция несе­лективных каналов ионами кальция приводит к деполяризации кардиомиоцитов до величины, достаточной для открытия быстрых Nа⁺-каналов. Процесс заканчивается возникновением прежде­временного потенциала действия, который на ЭКГ регистрируется, как экстрасистола.

Существует предположение, что в основе реперфузионных аритмий лежат не только каль­циевый и кислородный парадоксы, но и измене­ния нейрогуморальных воздействий на сердце. Такие аритмии связаны с повышением тоничес­кой активности симпатоадреналовой системы и стимуляцией α-адренорецепторов миокарда эндогенным норадреналином. Все это приводит к еще большему повышению уровня внутриклеточ­ного кальция.

Феномен невосстановленного кровотока (по reflow phenomenon) - это сохранение дефицита коронарной перфузии после возобновления магистрального кровотока в ветвях венечных артерий, питающих ишемизированные участ­ки миокарда. В 1974 г. американский физиолог Kloner установил, что феномен невосстановлен­ного кровотока развивается при этом не ранее чем через 1-2 ч после коронароокклюзии.

Главными факторами, препятствующими вос­становлению коронарной микроциркуляции пос­ле реперфузии миокарда, являются: 1) набуха­ние клеток эндотелия; 2) агрегация форменных элементов и повышение вязкости крови; 3) об­разование тромбов; 4) «краевое стояние» лейкоцитов у «тенки микрососудов и инфильтрация ими сосудистой стенки. Важную роль в разви­тии феномена no reflow в микрососудах миокар­да при транзиторной ишемии играют нейтрофилы, моноциты и тучные клетки. Полиморфно-ядерные лейкоциты при реперфузии в большом количестве скапливаются в микрососудах, гене­рируют активные формы кислорода, тромбоксан и лейкотриены, которые вызывают повреждение стенки микрососудов, их отек, что ведет к суще­ственному сужению просвета капилляров и пре­кращению коронарного кровотока. Удаление лейкоцитов из периферической крови в период, предшествующий реперфузии, препятствует фор­мированию феномена невосстановленного крово­тока.