Глава 5. Лечение хмл

До начала XX века мышьяк оставался единственным средством лечения ХМЛ.

Важнейшими событиями в терапии ХМЛ стали синтез производного дисульфоновой кислоты -1,4 -диметансульфонилоксибутана и внедрение его в клиническую практику. Препарат известен под различными названиями: в Англии - милеран, во Франции - мизульфан, в США - бусульфан, в нашей стране - миелосан.

Миелосан относится к алкилирующим препаратам. Цитостатическое действие препаратов этой группы основано на реакции алкилирования, т.е. на замещении атома водорода в молекуле белка или нуклеиновой кислоты клетки алкильным радикалом (одновалентный остаток молекулы углеводородов), отщепляемым от молекулы препарата. Соединение алкильной группы с молекулой нуклеиновой кислоты препятствует построению ДНК.

Лечение миелосаном чрезвычайно просто. В случае выявления заболевания при невысоком лейкоцитозе (15-30*10⁹/л) и неувеличенной или пальпируемой лишь в подреберье селезенке доза 2 мг препарата 2-3 раза в неделю в большинстве случаев оказывается достаточной для снижения количества лейкоцитов до 8-10*10⁹/л.

При первичном обращении больного с высоким лейкоцитозом (100-500*10⁹/л и выше), выраженных изменениях лейкоцитарной формулы, больших размерах селезенки назначают 6-8 мг препарата ежедневно.

В начале лечения, как правило, наблюдается некоторое, а иногда значительное увеличение количества лейкоцитов, что не должно вести к увеличению дозы препарата, так как вслед за увеличением начинается быстрое снижение лейкоцитоза. При уменьшении количества лейкоцитов вдвое дозу миелосана также снижают наполовину.

При снижении количества лейкоцитов до 7-15-20*10⁹/л больного переводят на поддерживающее лечение с дозами миелосана 2 мг 1-3 раза в неделю в зависимости от количества лейкоцитов.

При назначении миелосана больным с высоким лейкоцитозом обязательно одновременное применение аллопуринола в дозах 600-800 мг в сутки во избежание гиперурикемии и обусловленного ею поражения почек.

Помимо самого опасного из возможных последствий миелосанотерапии - развития аплазии костного мозга, наблюдаются несвойственные препарату нежелательные явления. Наиболее частым осложнением является аменорея у женщин и аспермия у мужчин.

При длительном приеме миелосана у части больных появляется темная пигментация кожи, обусловленная отложением меланина, а иногда, помимо пигментации, развивается синдром, напоминающий болезнь Аддисона, обусловленный фиброзом надпочечников.

У большинства больных, длительно леченных миелосаном, отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз костного мозга, описан фиброз щитовидной и поджелудочной железы, но наиболее опасным является развитие нарастающего фиброза легочной ткани с развитием синдрома, получившего в литературе название бусульфанового легкого.

Лечение миелосаном, удлиняя хроническую стадию болезни, тем не менее, не предотвращает перехода заболевания в стадию акселерации и развитие бластного криза.

В 1966 г. появилось первое сообщение о применении при лечении ХМЛ гидроксимочевины. Эффект препарата основан на том, что гидроксимочевина является ингибитором рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК. В то время как миелосан действует на ранние гемопоэтические предшественники, что обусловливает длительность его эффекта, гидроксимочевина влияет на более зрелые клетки, обеспечивая быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов, Накопленный опыт показал высокую эффективность гидроксимочевины в терапии ХМЛ. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается и при достижении их нормального количества нормализуется лейкоцитарная формула, параллельно уменьшается селезенка. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни. Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг под названием Hydrea.

Схема применения гидроксимочевины:

Доза гидреа определяется с учетом веса больного

При лейкоцитозе > 100х10⁹/л Гидреа назначается в дозе 50 мг/кг ежедневно.

Поддерживающая терапия:

Количество лейкоцитов	Доза Гидреа
40-100*109/л	40 мг/кг ежедневно
20-40*109/л	30 мг/кг ежедневно
15-20*109/л	20 мг/кг ежедневно
5-15*109/л	10 мг/кг ежедневно
<5*109/л	отменяется

1. Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) во время приема гидреа необходимо осуществлять еженедельно.

2. Прием Гидреа должен быть регулярным, так как при её отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается.

Однако, как бы рано ни начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетические ремиссии, являющиеся единственным шагом к возможному излечению заболевания или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремиссии, за редкими исключениями, всегда были кратковременными.

Новая эра в терапии хронического миелолейкоза началась в 80-х годах XX века с появлением в арсенале лечебных средств -интерферона (IFN-). IFN- (интрон А, роферон, реаферон) является уникальным препаратом в терапии ХМЛ, так как позволяет не только получить гематологическую ремиссию, но и снизить уровень лактатдегидрогеназы и витамина В₁₂, чего никогда не удавалось добиться при лечении ХМЛ цитостатическими препаратами.

Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов. Для реальной оценки и корректного сравнения результатов разных авторов были установлены следующие единые критерии гематологической и цитогенетической ремиссии.