Методические указания

Тема «Хронический миелолейкоз» является важной составной частью цикла «Гематология», который изучается 5 и 6 курсах лечебного и педиатрического факультета. На 5 курсе изучение вопросов диагностики и лечения болезней крови составляет 216 учебных часов, из которых на лекционно-семинарские занятия отведено 148 часов, а на самостоятельную работу студентов - 68 часов. На 6 курсе изучение вопросов гематологии составляет 534 учебных часа, из которых на лекционно-семинарские занятия отведено 356, а на самостоятельную работу студентов - 178 часов.

Продолжительность изучения непосредственных вопросов диагностики и лечения хронического миелолейкоза в структуре курса гематология составляет 6 часов, из которых 1 час – лекции, 3 часа – семинарские занятия, 2 часа – самостоятельная работа студентов (1 час – аудиторная, 1 час – внеаудиторная).

Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой курацию больных с хроническим миелолейкозом, посещение лаборатории морфологии крови для наглядного примера диагностики заболевания, путем верификации морфологического субстрата, знакомство с историями болезни больных хроническим миелолейкозом.

Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в решении ситуационных задач и тестовых заданий.

Целью изучения темы является формирование современных знаний у студентов медицинских ВУЗов по вопросам этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения хронического миелолейкоза.

С учетом широкого распространения данного заболевания в структуре онкогематологических заболеваний, каждый врач должен уметь диагностировать хронический миелолейкоз на различных стадиях его течения и своевременно направлять больных в специализированный гематологический стационар.

Основой для успешного изучения и освоения материала, предоставленного в учебном пособии, являются знания по анатомии, физиологии, патологической анатомии, патологической физиологии системы крови.

Глава 1. Определение и этиопатогенез хмл

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание крови, обусловленное нарушениями на уровне стволовой полипотентной кроветворной клетки, морфологическим субстратом которого являются клетки миелоидного ряда.

Хронический миелолейкоз занимает пятое место в структуре заболеваемости гемобластозами (8,9% случаев). Заболеваемость им на 100 000 населения составляет 1,0 -1,7 случаев.

В детском и юношеском возрасте ХМЛ обнаруживается сравнительно редко. Среди всех детей, больных лейкозами, заболеваемость ХМЛ достигает 6,4%, а заболеваемость детей в возрасте до 3-х лет - около 7,8%. У взрослых ХМЛ встречается главным образом в возрасте 20-60 лет. Пик заболеваемости отмечается в 40—50-летнем возрасте. Однако в Африке наблюдается несколько большее число больных до 40 лет, причем в детском возрасте ХМЛ составлял от 10% (в Нигерии) до 19% (в Судане) от общего числа лейкозов. По результатам исследования мужчины заболевают несколько чаще: на долю мужчин приходится 55-60% больных.

Как правило, возникновение заболевания не удается связать с какими-либо внешними воздействиями, но ряд данных позволяет считать, что несомненную роль могут играть ионизирующая радиация и некоторые химические агенты. Показано увеличение, по сравнению с популяционной, частоты ХМЛ у переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки и среди больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию. Из химических веществ, с воздействием которых может быть связано развитие хронического миелолейкоза, четко доказана лишь роль бензола.

Изучение хромосомных изменений и клеточных ферментов при ХМЛ показало клоновую природу этого заболевания. Все лейкозы, в том числе ХМЛ, происходят из одной трансформированной клетки. Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что ХМЛ - это клональное заболевание, клеточный уровень поражения при котором ассоциируется с плюрипотентной стволовой клеткой. Факт моноклональной клеточной пролиферации подтверждался также результатами исследования глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФД) у женщин с ХМЛ, гетерозиготных по сцепленному с Х-хромосомой гену этого энзима. В гранулоцитах, эритроцитах, тромбоцитах и В-лимфоцитах больных был обнаружен только один тип Г-6-ФД.

Патогенез ХМЛ

9 хромосома (abl) 22 хромосома (BCR) Тирозинкиназа (энзим) t (9;22) Фосфорилирование АК в клеточном цикле BCR - abl Мутантная тирозинкиназа (химерный белок) Патологическая активация RAF - гены MYC - гены BCL - 2 Снижение чувствительности к стимуляторам апоптоза Ускорение сигнала пролиферации, к ядру клетки Независимость от митогенов Пролиферация Ингибирование апоптоза Опухолевый клон

ДНК - химерный ген bcr/c-abl

Химерная и РНК bcr/c-abl

Схема транскрипции и трансляции химерного гена Bcr/с-аbl,

ведущих к образованию химерного белка.

Наиболее характерной цитогенетической особенностью хронического миелоидного лейкоза является наличие филадельфийской хромосомы. Так была названа 22 хромосома, у которой произошла делеция длинного плеча. В последующем было установлено, что филадельфийская хромосома является результатом реципрокной (взаимной) транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами. Клеточный онкоген c-abl в составе фрагмента длинного плеча 9 хромосомы перемещается на Ph-хромосому. При этом с-abl своим проксимальным концом соединяется с дистальным концом укороченного плеча 22 хромосомы, содержащим большую часть так называемого bcr-гена (breakpoint cluster region). Именно в районе этого гена происходит отрыв длинного плеча 22 хромосомы. В результате таких перестроек происходит активация протоонкогенов, в месте поломки образуется новый, не встречающийся в норме комплексный ген bcr/abl. Путем транскрипции этого нового гена образуется аномальная и-РНК, кодирующая белок Р210, который обладает свойствами и активностью фермента — тирозинкиназы.

Активация различных участков генов ABL и ВСR, возникающая в результате их слияния, обусловливает последовательную цепь событий в клетках, которые в конечном итоге ведут к увеличению клеточной пролиферации.

При ХМЛ, благодаря ускорению сигнала пролиферации, не только усиливается пролиферация, но и нарушается дифференцировка клеток-предшественников. Одновременно активируется локализованный в области гена BCR циклин-О-комплекс, передающий "разрешающий" сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы G1 в фазу S. Наконец, клетки-носители гена BCR-ABL имеют меньшую, по сравнению с нормальными, чувствительность к факторам, вызывающим апоптоз, что может играть очень важную роль не только в увеличении массы опухолевых клеток, но и в эволюции болезни в связи с выживанием клеток с добавочными мутациями.

В защите клеток-носителей гена BCR-ABL от апоптоза играют роль не только обнаруженная при ХМЛ активация гена МУС, являющегося ингибитором апоптоза, но и изменение активности липидного фермента Р13-К, имеющего большое значение в регуляции апоптоза, а также повышение уровня гена BCL-2, защищающего клетки от апоптоза. Кроме того, ABL выполняет в нормальной клетке роль, аналогичную роли гена-супрессора опухолевого роста р53. Если в нормальной клетке происходит гиперактивация гена ABL, клеточный цикл немедленно останавливается и это предотвращает безудержный клеточный рост. При делеции части гена ABL, как это имеет место при образовании BCR-ABL, остановки клеточного цикла не происходит, а в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что может вести к дальнейшей трансформации клетки.

Таким образом, биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

1. увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи митотического сигнала путем активации рецепторов гемопоэтических факторов роста;

2. нарушению адгезии клеток к строме;

3. ингибированию апоптоза;

4. возникновению нестабильности генома клетки в связи со снижением функции гена ABL.