Глава 10. Особенности хмл у детей

Заболевание встречается в возрасте от 14 до 15 лет, однако, в отличие сиг острого лейкоза, относительно редко. В группе детей с ХМЛ выделяют несколько вариантов, отличающихся по клинико-гематологическим проявлениям, течению заболевания, наличию Ph-хромосомы, ответной реакции на терапию: 1) типичный (взрослый) с Рh⁺-хромосомой; 2) ювенильный вариант; 3) ХМЛ без Рh⁺-хромосомы; 4) семейный вариант.

"Взрослый" вариант ХМЛ (ВХМЛ) с филадельфийской хромосомой встречается у детей чаще, чем ювенильный. Из 545 случаев ХМЛ, обобщенных в литературе, ВХМЛ отмечен в 311. В основном ВХМЛ наблюдается у детей школьного возраста (85,4%); исключительно редко встречается у детей 1-го года жизни (1,5%) и в возрасте от 1 - 2 лет (2,3%). Во всех возрастных группах чаще болели мальчики (26:1).

Клинические и гематологические проявления этого варианта у детей напоминают таковые у взрослых, чем и объясняется само название варианта.

Лечение ВХМЛ определяется клинико-гематологическими проявлениями и стадией заболевания.

В развернутой стадии применяют химиопрепараты (миелосан, гидроксимочевину и др.), лейкоцитоферез, спленэктомию, пересадку костного мозга. Основная цель лечения в этой стадии - уменьшение массы пролиферирующего пула опухолевых клеток. Терапия больных начинается с момента установления диагноза.

Миелосан подавляет стволовые клетки, но не оказывает непосредственного влияния на пролиферирующие клетки и на клетки созревающего пула. Начальная доза составляет 0,03-0,1 мг/кг или 4 мг/м² 2-4 раза в неделю, иногда ежедневно (в зависимости от степени лейкоцитоза, наличия интоксикации).

Для лечения развернутой стадии также используют гидроксимочевину.

Гидроксимочевину назначают по 40-50 мг/кг в день в 2 приема. После нормализации количества лейкоцитов дозу уменьшают в 2-3 раза; необходим индивидуальный подбор такой дозы, которая бы позволяла поддерживать число лейкоцитов на уровне, близком к нормальному. В последние годы используются IFN-.

Поскольку у детей лейкоцитоз значительно выше, чем у взрослых, и чаще наблюдаются осложнения, обусловленные лейкостазом. Начальный этап лечения должен включать лейкаферез; при его применении у детей быстро снижается лейкоцитоз, исчезают симптомы, обусловленные лейкостазом. Иногда в качестве первого этапа лечения проводят спленэктомию.

В развернутую стадию ВХМЛ у детей также применяют трансплантацию костного мозга, при этом приблизительно у 50% больных наступает ремиссия.

Лечение терминальной стадии ВХМЛ у детей принципиально не отличается от терапии ОЛ. При развитии лимфоидного бластного криза лечение проводят как при ОЛЛ, полная ремиссия достигается у 80-90% больных. Однако она не продолжительная (несколько месяцев). После наступления ремиссии проводят консолидацию реиндукции, профилактику нейролейкоза. В случае развития бластного криза нелимфоидного характера лечение проводят так же, как и при нелимфобластном остром лейкозе (схемы "7+3" и др.). Непродолжительная ремиссия наступает у 30-40% детей.

Длительность жизни больных с ВХМЛ варьирует. Трехлетняя выживаемость отмечалась у 52% детей, пятилетняя - у 25%. Средняя длительность жизни больных детей 34,1-38 месяцев, а медиана выживаемости, по данным различных авторов, колеблется от 26 мес. Описаны случаи с длительностью жизни больных детей до 8-15 лет.

ХМЛ без филадельфийской хромосомы встречается у детей редко и составляет около 10% от числа всех случаев ХМЛ. Следует подчеркнуть, что некоторые авторы этот вариант ассоциируют с ювенильным вариантом ХМЛ (ЮХМЛ). Однако на сегодняшний день не вызывает сомнения, что ХМЛ без Рh⁺-хромосомы и ЮХМЛ - это два различных заболевания.

Клинические проявления заболевания сходны с ВХМЛ, однако степень увеличения селезенки и печени значительно меньше. Случаи нейролейкоза не описаны.

Гемо- и миелограмма сходны с таковыми при ВХМЛ, но обычно у детей отмечается тенденция к анемии, тромбоцитопении, менее выраженному лейкоцитозу, в более ранние сроки наступает бластный криз, и в крови определяются преимущественно нелимфоидные бласты (миелобласты, монобласты и др.) Рh⁺-хромосома отсутствует. Возможны различные хромосомные изменения – делеция (7) [q22;q33], t(7, Il) (pl5;pl5), t(9; Il); (q34;ql3).

Лечение не отличается от такового при ВХМЛ. Длительность жизни более короткая, чем у больных с Ph -положительным ХМЛ.

Ювенильный вариант ХМЛ (ЮХМЛ) по частоте возникновения второе место после «взрослого» типа ХМЛ и наблюдается в любом, преимущественно у детей до 2 лет. Мальчики болеют почти в 2 чаще, чем девочки. ЮХМЛ по ряду признаков резко отличается от ВХМЛ: ранним развитием анемии, тромбоцитопении, кровоточивостью, торпидностью течения. В эритроцитах резко повышено содержание HbF, отмечается высокая активность ферментов эритроцитов (гексокиназы, альдолазы, пируваткиназы, Г-6-ФД, АТФ), гипергаммаглобулинемия с превалированием IgG. Характерно отсутствие Ph-хромосомы.

У большинства детей заболевание обычно проявляется остро - повышение температуры с отсутствием или наличием интеркуррентных заболеваний (фарингит, бронхит, отит, реже пневмония и др.). Дети жалуются на недомогание, слабость, отсутствие аппетита, иногда тошноту, редко рвоту. Редко наблюдается костно-суставной синдром. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, отмечаются экхимозы. Нередко наблюдаются кровотечения (носовые, почечные, желудочно-кишечные и др.) Приблизительно у 40% детей отмечается потеря массы тела, у 30% - боли в животе, может определяться асцит. Частым признаком является гепато- и спленомегалия. Нередко наблюдается лимфоаденопатия (47,2%). У некоторых детей отмечаются экзофтальм (5,6%), язвенно-некротический стоматит (11,1%), гипертрофия десен (5,6%). Редко определяются симптомы нейролейкоза (5,3%). У детей 1-го года жизни часто на коже туловища, конечностей, волосистой части головы определяется макуло-папулезная сыпь, иногда с эрозиями, могут наблюдаться ксантомные высыпания. При биопсии этих кожных образований выявляется гистиомоноцитарная инфильтрация дермы без признаков малигнизации. По данным Н. Castro-Malaspina и соавт. (1984), при ЮХМЛ у 6 из 38 больных наблюдались различные пороки развития. Особенно часто отмечается ассоциация болезни с нейрофиброматозом (болезнью Реклингхаузена).

Таким образом, клинические проявления ЮХМЛ напоминают острый лейкоз. При гематологическом обследовании у больных чаще выявляются анемия и тромбоцитопения. Содержание ретикулоцитов нормальное или повышенное. Число лейкоцитов колеблется в широких пределах, и редко (24,4%) отмечается нормальное или сниженное их число. Как правило, у большинства детей наблюдаются лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз, иногда достигающий 300х10⁹/л. Лейкоцитарная формула напоминает таковую при ВХМЛ - имеются все переходные формы нейтрофильного ряда, но преобладают зрелые клетки. Содержание промиелоцитов и миелобластов обычно умеренно повышено. Активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах нормальная или снижена, но может быть и повышена.. У 10- 15% больных может быть незначительная базофилия. Характерным признаком является моноцитоз, иногда значительный (до 30 - 50%), при этом определяются промоноциты и монобласты. Приблизительно у 2/3 детей в периферической крови отмечаются эритрокариоциты, иногда до 20 на 100 лейкоцитов.

Суммируя данные литературы, можно отметить характерные особенности пунктата костного мозга при ЮХМЛ:

1. Содержание бластов такое же, как в периферической крови (у 36,1% детей) или даже меньше (у 27,8%);

2. бластные клетки имеют признаки анаплазии, в них определяется азурофильная зернистость, в некоторых - палочки Ауэра; цитохимически одни бласты имеют типичные признаки миелобластов, другие - элементов моноцитарного ряда;

3. дифференцирующиеся и зрелые нейтрофилы анаплазированы;

4. эозинофилия отсутствует, редко отмечается умеренное увеличение числа базофилов;

5. у каждого четвертого больного определяется моноцитоз;

6. содержание клеток эритроидного ряда вариабельно, но у большинства детей количество их снижено, могут наблюдаться в небольшом проценте мегалобластоподобные элементы.

Для лечения ЮХМЛ используют моно- и полихимиотерапию (как при ОЛ), однако полная ремиссия отмечается редко (до 30%). Создается впечатление, что монохимиотерапия более успешна для индукции полной ремиссии, чем полихимиотерапия. При наличии выраженной спленомегалии с явлениями гиперспленизма иногда осуществляют спленэктомию либо применяют J-облучение области селезенки, но обычно эффект бывает незначительный и кратковременный. Рекомендуют также пересадку костного мозга.

Прогноз заболевания неблагоприятный - большинство детей умирают в течение первых 2 лет с момента установления диагноза, единичные больные живут 3-4 года. Прогностически неблагоприятными факторами являются возраст более 2 лет, кровоточивость, выраженная тромбоцитопения, значительное 5$еличение числа бластов, наличие хромосомных изменений.

Семейный тип ХМЛ был описан С. Holton и соавт. в 1968г. в 2 семьях, в которых по 2 сиблинга имели клинико-гематологическую картину заболевания, сходную с ЮХМЛ. Заболевание начиналось приблизительно в одном и том же возрасте (7 месяцев - 1,5 года) с нарастающей бледности, снижения массы тела, значительного увеличения печени, селезенки, лимфатических узлов, появления геморрагического синдрома. В периферической крови - анемия, ретикулоцитоз (3,2-4,4%), тромбоцитопения, лейкоцитоз (36-53*10⁹/ л). В лейкоцитарной формуле - сдвиг влево до бластов (5-9%); эозинофильно-базофильная ассоциация и моноцитоз отсутствуют. В пунктате костного мозга число миелокариоцитов нормальное или незначительно повышено, число мегакариоцитов снижено. Соотношение М:Э = 5:1 - 25:1. Незначительно увеличено содержание бластных клеток. Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижена. Количество HbF в крови незначительно повышено (4,6-8,8). Ph-хромосома в гемопоэтических клетках не определялась.

Лечение. Химиопрепараты (6-меркаптопурин, циклофосфан, метотрексат), кортикостероиды, облучение селезенки не дали эффекта. У 3-х из 4 детей произведена спленэктомия, и у них наступило клиническое и гематологическое улучшение, 2 ребенка живы, признаков заболевания в течение 9 лет не было. Двое других детей умерли: один (без спленэктомии) от гепатита через 5 мес. от начала заболевания, другой через 13 мес. после спленэктомии от стафилококковой пневмонии. Это свидетельствовало о том, что этот вариант ХМЛ поддается лечению спленэктомией.