Побочные эффекты и переносимость препарата «Гливек»

На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.

Различные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как "задержка жидкости". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10), редко (от 1/1000 до 1/100).

Инфекционные заболевания: редко - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто: фебрильная нейтропения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.

Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, сильное головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко - раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: часто - плевральный выпот, носовые кровотечения; редко - затруднение дыхания, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто - боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия; редко - желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, изъязвление полости рта.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко - петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко - ишиалгии.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки; часто - увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко - сильное недомогание, геморрагии; повышение щелочной фосфатазы, креатинина, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении препарата в высоких (>=750 мг) дозах (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3-4 степени (число нейтрофилов <1.0x10⁹/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50x10⁹/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58-62% и 42-58% для нейтропении и тромбопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33% для нейтропении и 17% для тромбопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0.5x10⁹/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x10⁹/л) наблюдались у 8% и у менее 1% больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3% пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением печеночных показателей лечение приходилось отменять менее чем у 0.5% больных. Тем не менее, один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, причем в этом случае формально нельзя было исключить лекарственное взаимодействие с высокой дозой парацетамола.

Беременность и лактация

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.

Экспериментальные исследования, проведенные у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

В исследованиях было показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных с хроническим миелолейкозом.

С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек. В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

Контроль лабораторных показателей во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.

До настоящего времени о случаях передозировки препарата Гливек не сообщалось.

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р₄₅₀. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение C_max и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.

В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р₄₅₀ в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

Несмотря на успехи, достигнутые в терапии ХМЛ в течение последнего десятилетия, единственным методом, позволяющим добиться излечения заболевания, остается трансплантация костного мозга.

Поскольку лишь около 25 % больных ХМЛ имеют HLA-совместимых родственников, возникает вопрос о возможности трансплантации от не полностью совместимого родственного или от неродственного донора. Накопленный опыт показывает, что результаты зависят от степени HLA-совместимости донора и больного. Среди причин смерти при неродственной трансплантации, помимо болезни «Трансплантат против хозяина», инфекций и несостоятельности трансплантата, имеются и вторые опухоли, преимущественно лимфомы, возникновение которых обусловлено, скорее всего, необходимостью длительного назначения иммуносупрессивных препаратов.

Наличие HLA-совместимого родственного или неродственного донора не более чем у 30-35 % больных ХМЛ, нередко тяжелое течение болезни "трансплантат против хозяина", частые и тяжелые инфекционные осложнения, являющиеся причиной высокой летальности, особенно у пациентов старше 50 лет, побудили обратиться к возможности аутологичной трансплантации.

По данным Европейского регистра по трансплантации костного мозга, почти у половины больных, которым аутотрансплантация произведена в хронической стадии болезни, после трансплантации зарегистрирован большой цитогенетический ответ, а почти у 1/3 - полная цитогенетическая ремиссия продолжительностью от 6 до 36 мес. Трехлетняя выживаемость составила 81%.

В настоящее время наиболее распространенным методом аутотрансплантации является трансплантация костного мозга и стволовых клеток периферической крови, полученных в периоде восстановления после высокодозной терапии.

В июне 1997 г. состоялось совещание группы специалистов из ведущих клинических центров Европы и США, на котором была сформулирована современная тактика терапии ХМЛ. Она сводится к следующему.

Пациентам не старше 50 лет в ранней хронической стадии заболевания (в течение первого года болезни) при наличии HLA-идентичного сиблинга должна быть предложена аллогенная трансплантация костного мозга.

Если нет HLA-идентичного сиблинга или другого HLA-совместимого донора, а также всем больным старше 50 лет после установления диагноза следует начинать лечение, включающее IFN- (или STI-571). Лечение должно начинаться с назначения гидроксимочевины до снижения количества лейкоцитов до 10-20*10⁹/л. После этого назначают IFN-a до получения полной клинико-гематологической ремиссии. После двухнедельного перерыва проводят лечение комбинацией IFN- и малых доз Ага-С.

При получении любого цитогенетического ответа в течение 6 мес. указанного лечения и обнаружения менее 50 % Ph-позитивных клеток через 12 месяцев терапии указанное лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется достигнутый эффект. У пациентов, в костном мозге которых нет Ph-позитивных клеток или их количество не превышает 25%, следует консервировать костный мозг для последующей аутотрансплантации, которая может быть произведена в стадии акселерации или бластного криза после интенсивной терапии.

Больным, у которых через 12 месяцев лечения не получено цитогенетического ответа, больным с рецидивом после цитогенетического ответа (увеличение количества Ph-позитивных клеток до 50 % и более) и всем больным с диагнозом, установленным в поздней хронической стадии болезни, должна быть предложена аллогенная трансплантация костного мозга от родственного HLA-совместимого донора.

Ранняя хроническая стадия ХМЛ

Есть HLA-совместимый родственник

Нет HLA-совместимого родственника

Молодой больной

Пожилой больной

Лечение Гливеком

Аллогенная трансплантация

Цитогенетический ответ в течение 12 месяцев – менее 50% Ph+ - клеток в КМ

Нет цитогенетического ответа в течение 12 месяцев

Продолжение лечения, пока сохраняется данный эффект. Консервирование костного мозга при числе Ph+ - клеток в костном мозге менее 25%

Увеличение числа Ph+ - клеток в КМ более 50%

Поздняя хроническая стадия (более года), стадия акселеррации

Аллогенная трансплантация от HLA-совместимого родственника

При невозможности

Продолжение лечения Гливеком. Трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора. Аутотрансплантация после интенсивной терапии.

Если родственного донора нет, молодым больным может быть выполнена трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора, аутологичная трансплантация или испробованы новые подходы к терапии (новые лекарства или режимы терапии). Некоторые из участников совещания, например исследовательская группа из Германии, считают, что трансплантация от неродственного HLA-совместимого донора и аутологичная трансплантация должны быть включены в первую линию терапии ХМЛ.

Спустя 60 дней после аутологичной трансплантации рекомендуется возобновить лечение IFN-α в максимально переносимых дозах.

На основании анализа имеющихся данных был сделан вывод, что предварительное лечение интерфероном не ухудшает результатов трансплантации. Следует подчеркнуть, что при невозможности трансплантации или использования новых лекарственных средств больной должен продолжать лечение с включением IFN-α на протяжении всей хронической стадии болезни.